Wissenschaftler entdecken, warum große Höhen vor Diabetes schützen

Seit Jahren beobachten Forscher, dass Menschen, die in Höhenlagen leben, wo Sauerstoff knapp ist, seltener an Diabetes erkranken als Menschen auf Meereshöhe. Obwohl dieser Trend gut dokumentiert war, war die biologische Erklärung dafür unklar. Wissenschaftler der Gladstone Institutes geben nun an, den Grund dafür gefunden zu haben. Ihre Forschungen zeigen, dass rote Blutkörperchen in sauerstoffarmen Umgebungen beginnen, große Mengen Glukose aus dem Blutkreislauf aufzunehmen. Tatsächlich verhalten sich die Zellen unter Bedingungen, wie sie auf den höchsten Bergen der Welt herrschen, wie Zuckerschwämme.

Rote Blutkörperchen als Glukosespeicher identifiziert

In den in Cell Metabolism veröffentlichten Ergebnissen zeigte das Team, dass rote Blutkörperchen ihren Stoffwechsel ändern können, wenn der Sauerstoffgehalt sinkt. Diese Umstellung ermöglicht es den Zellen, Gewebe in großer Höhe effizienter mit Sauerstoff zu versorgen. Gleichzeitig senkt sie den Blutzuckerspiegel im Blutkreislauf, was eine mögliche Erklärung für das verringerte Diabetesrisiko darstellt.

Laut der leitenden Autorin Isha Jain, PhD, Gladstone-Forscherin, Kernforscherin am Arc Institute und Professorin für Biochemie an der UC San Francisco, löst die Studie eine seit langem bestehende Frage in der Physiologie. „Rote Blutkörperchen stellen einen verborgenen Bereich des Glukosestoffwechsels dar, der bisher nicht beachtet wurde“, sagt Jain. „Diese Entdeckung könnte völlig neue Wege für die Kontrolle des Blutzuckerspiegels eröffnen.“

Jains Labor hat sich jahrelang mit Hypoxie, dem Begriff für einen verminderten Sauerstoffgehalt im Blut, und deren Auswirkungen auf den Stoffwechsel beschäftigt. In früheren Experimenten stellte ihr Team fest, dass Mäuse, die sauerstoffarmer Luft ausgesetzt waren, einen deutlich niedrigeren Blutzuckerspiegel aufwiesen. Die Tiere entfernten nach dem Fressen schnell Zucker aus ihrem Blutkreislauf, was in der Regel mit einem geringeren Diabetesrisiko verbunden ist. Als die Forscher jedoch die wichtigsten Organe untersuchten, um festzustellen, wo die Glukose verbraucht wurde, fanden sie keine eindeutige Antwort.

„Als wir den Mäusen unter Hypoxie Zucker verabreichten, verschwand dieser fast augenblicklich aus ihrem Blutkreislauf“, sagt Dr. Yolanda Martí-Mateos, Postdoktorandin in Jains Labor und Erstautorin der neuen Studie. „Wir untersuchten Muskeln, Gehirn, Leber – alle üblichen Verdächtigen –, aber nichts in diesen Organen konnte erklären, was vor sich ging.“

Mithilfe einer anderen Bildgebungsmethode entdeckten die Forscher, dass rote Blutkörperchen als fehlende „Glukosesenke“ dienten, d. h. sie nahmen erhebliche Mengen an Glukose aus dem Blutkreislauf auf und verwerteten sie. Dies war unerwartet, da rote Blutkörperchen traditionell als einfache Sauerstoffträger angesehen wurden. Folgeexperimente an Mäusen bestätigten diesen Befund. Unter sauerstoffarmen Bedingungen produzierten die Tiere insgesamt mehr rote Blutkörperchen, und jede einzelne Zelle absorbierte mehr Glukose als Zellen, die unter normalen Sauerstoffbedingungen gebildet wurden.

Um die molekularen Details hinter dieser Veränderung aufzudecken, arbeitete Jains Gruppe mit Angelo D’Alessandro, PhD, vom Anschutz Medical Campus der University of Colorado, und Allan Doctor, MD, von der University of Maryland zusammen, der sich seit langem mit der Biologie der roten Blutkörperchen befasst. Ihre Arbeit zeigte, dass rote Blutkörperchen bei Sauerstoffmangel Glukose verwenden, um ein Molekül zu erzeugen, das dabei hilft, Sauerstoff an das Gewebe abzugeben. Dieser Prozess wird besonders wichtig, wenn Sauerstoff knapp ist.

„Was mich am meisten überrascht hat, war das Ausmaß des Effekts“, sagt D’Alessandro. „Rote Blutkörperchen werden normalerweise als passive Sauerstoffträger angesehen. Wir haben jedoch festgestellt, dass sie einen erheblichen Teil des gesamten Glukoseverbrauchs des Körpers ausmachen können, insbesondere unter Hypoxie.“

Auswirkungen auf die Diabetes-Behandlung

Die Forscher fanden auch heraus, dass die metabolischen Vorteile einer längeren Hypoxie noch Wochen bis Monate nach der Rückkehr der Mäuse zu normalen Sauerstoffwerten anhielten. Anschließend untersuchten sie HypoxyStat, ein Medikament, das kürzlich in Jains Labor entwickelt wurde und eine geringe Sauerstoffexposition nachahmt. HypoxyStat wird als Tablette eingenommen und bewirkt, dass das Hämoglobin in den roten Blutkörperchen den Sauerstoff stärker bindet, wodurch die an das Gewebe abgegebene Menge begrenzt wird. In Mausmodellen für Diabetes kehrte das Medikament den hohen Blutzuckerspiegel vollständig um und übertraf bestehende Behandlungen.

„Dies ist eine der ersten Anwendungen von HypoxyStat außerhalb des Bereichs der mitochondrialen Erkrankungen“, sagte Jain. „Es eröffnet neue Perspektiven für eine grundlegend andere Herangehensweise an die Diabetesbehandlung – indem rote Blutkörperchen als Glukosesenken genutzt werden.“

Die Ergebnisse könnten auch über Diabetes hinaus Anwendung finden. D’Alessandro weist auf die potenzielle Relevanz für die Bewegungsphysiologie und für pathologische Hypoxie nach traumatischen Verletzungen hin. Traumata sind nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen bei jüngeren Menschen, und Veränderungen in der Produktion und dem Stoffwechsel der roten Blutkörperchen könnten die Glukoseverfügbarkeit und die Muskelleistung beeinträchtigen. „Das ist erst der Anfang“, sagt Jain. „Es gibt noch so viel zu lernen darüber, wie sich der gesamte Körper an Veränderungen im Sauerstoffhaushalt anpasst und wie wir diese Mechanismen zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen nutzen können.“