Die Steigerung eines Proteins hilft dem Gehirn, sich vor Alzheimer zu schützen

Forscher am Baylor College of Medicine haben einen natürlichen Prozess im Gehirn identifiziert, der bestehende Amyloid-Plaques in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit entfernen und gleichzeitig dazu beitragen kann, das Gedächtnis und die Denkfähigkeit zu erhalten. Dieser Prozess beruht auf Astrozyten, sternförmigen Stützzellen, die dazu angeleitet werden können, die bei Alzheimer häufig auftretenden toxischen Plaque-Ablagerungen zu beseitigen. Als das Team die Menge an Sox9 erhöhte, einem Protein, das viele Astrozytenfunktionen während des Alterungsprozesses beeinflusst, konnten die Zellen die Amyloidablagerungen effektiver entfernen. Die in Nature Neuroscience veröffentlichten Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Stärkung der Astrozytenaktivität eines Tages dazu beitragen könnte, den mit neurodegenerativen Erkrankungen verbundenen kognitiven Verfall zu verlangsamen.

Wie entsteht Alzheimer?

Bei Alzheimer kommt es im Gehirn zu einem fortschreitenden Abbau von Nervenzellen und deren Verbindungen. Dieser Prozess beginnt oft viele Jahre, bevor typische Symptome wie Gedächtnisverlust bemerkt werden. Die Erkrankung ist die häufigste Form der Demenz und führt langfristig zu einem schweren Verlust geistiger Fähigkeiten.

Im Gehirn spielen sich dabei mehrere krankhafte Veränderungen ab. Zum einen lagert sich ein Protein namens Beta-Amyloid zwischen den Nervenzellen ab und bildet sogenannte Plaques, die die Kommunikation der Zellen stören. Zum anderen kommt es in den Nervenzellen selbst zu Veränderungen eines zweiten Proteins, Tau, das sich zu Fibrillen verknäuelt. Diese sogenannten Neurofibrillen bringen das innere Stütz- und Transportsystem der Zelle durcheinander, sodass die Nervenzelle irgendwann zugrunde geht.

Zusätzlich reagieren die Gliazellen, insbesondere Astrozyten und Mikroglia, auf diese Veränderungen mit einer dauerhaften Entzündungsreaktion. Diese Entzündung soll eigentlich schädliche Stoffe beseitigen, führt aber bei Alzheimer zu einer chronischen Überaktivierung, die den Nervenzellverlust weiter verstärkt. Gleichzeitig schrumpfen bestimmte Hirnareale, vor allem der Hippocampus, der für Gedächtnis und Orientierung zuständig ist.

Im Verlauf der Erkrankung breiten sich die Schäden auf weitere Bereiche des Gehirns aus, wodurch neben dem Gedächtnis auch Sprache, Urteilsvermögen, Orientierung, Verhalten und letztlich grundlegende körperliche Funktionen beeinträchtigt werden. Alzheimer verläuft langsam, aber kontinuierlich fortschreitend und ist bislang nicht heilbar, doch bestimmte Medikamente und Therapien können Symptome lindern oder vorübergehend verlangsamen.

Die Rolle von Astrozyten

Astrozyten sind spezialisierte Gliazellen des zentralen Nervensystems, die eine entscheidende Rolle für die Funktion und Gesundheit von Nervenzellen spielen. Sie haben eine sternförmige Struktur und übernehmen zahlreiche Aufgaben, darunter die Versorgung der Neuronen mit Nährstoffen, die Aufrechterhaltung eines stabilen chemischen Milieus und die Regulierung wichtiger Stoffe wie Neurotransmitter und Kalium. Zudem sind sie wesentlich am Aufbau und der Erhaltung der Blut-Hirn-Schranke beteiligt, indem sie Blutgefäße im Gehirn und Rückenmark umhüllen und so das Eindringen schädlicher Substanzen in das Nervengewebe verhindern. Astrozyten reagieren empfindlich auf Verletzungen oder Erkrankungen und können in solchen Situationen entzündliche Prozesse auslösen oder modulieren, was sie unter anderem bei Krankheiten wie Alzheimer oder Multipler Sklerose zu wichtigen Akteuren macht. Auch in der Netzhaut des Auges erfüllen sie wichtige Aufgaben, indem sie die dortigen Nervenzellen und Blutgefäße unterstützen und an Entzündungsreaktionen beteiligt sind, die bei retinalen Erkrankungen eine Rolle spielen.

„Astrozyten erfüllen verschiedene Aufgaben, die für eine normale Gehirnfunktion unerlässlich sind, darunter die Erleichterung der Kommunikation im Gehirn und die Speicherung von Erinnerungen. Mit zunehmendem Alter des Gehirns zeigen Astrozyten tiefgreifende funktionelle Veränderungen; die Rolle, die diese Veränderungen beim Altern und bei der Neurodegeneration spielen, ist jedoch noch nicht geklärt“, sagte der Erstautor Dr. Dong-Joo Choi, der diese Arbeit am Zentrum für Zell- und Gentherapie und der Abteilung für Neurochirurgie in Baylor durchgeführt hat. Choi ist jetzt Assistenzprofessor am Zentrum für Neuroimmunologie und Gliazellenbiologie, Institut für Molekulare Medizin, am Gesundheitswissenschaftlichen Zentrum der Universität von Texas in Houston.

Fokus auf Sox9 als Schlüsselregulator

Im Rahmen dieses Projekts wollten die Forscher verstehen, wie sich Astrozyten mit zunehmendem Alter verändern und in welchem Zusammenhang diese Veränderungen mit der Alzheimer-Krankheit stehen. Ihr Augenmerk richtete sich dabei auf Sox9, ein Protein, das ein umfangreiches Netzwerk von Genen beeinflusst, die an der Alterung von Astrozyten beteiligt sind.

„Wir haben die Expression des Sox9-Gens manipuliert, um seine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Astrozytenfunktion im alternden Gehirn und in Alzheimer-Modellen zu untersuchen“, erklärte der korrespondierende Autor Dr. Benjamin Deneen, Professor und Inhaber des Dr. Russell J. und Marian K. Blattner-Lehrstuhl im Fachbereich Neurochirurgie, Direktor des Zentrums für Krebsneurowissenschaften, Mitglied des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor und Hauptforscher am Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute am Texas Children’s Hospital. Sox9 ist ein Gen, das einen sehr wichtigen Transkriptionsfaktor codiert – also ein Protein, das die Aktivität anderer Gene steuert. Es spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung vieler Gewebe, darunter Knorpel, Geschlechtsorgane und verschiedene Zelltypen in Organen wie Gehirn, Herz, Leber und Retina.

Testen des Ansatzes in symptomatischen Alzheimer-Modellen

„Ein wichtiger Punkt unseres Versuchsaufbaus ist, dass wir mit Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit gearbeitet haben, die bereits kognitive Beeinträchtigungen wie Gedächtnisstörungen entwickelt hatten und Amyloid-Plaques im Gehirn aufwiesen“, sagte Choi. „Wir glauben, dass diese Modelle für das, was wir bei vielen Patienten mit Alzheimer-Symptomen beobachten, relevanter sind als andere Modelle, bei denen diese Art von Experimenten durchgeführt wird, bevor sich die Plaques bilden.“

In diesen Modellen erhöhten oder entfernten die Forscher entweder Sox9 und beobachteten dann sechs Monate lang die kognitiven Leistungen jeder Maus. Während dieses Zeitraums wurden die Tiere auf ihre Fähigkeit getestet, vertraute Objekte und Orte zu erkennen. Nach Abschluss der Verhaltensstudien untersuchte das Team die Gehirne, um die Plaque-Akkumulation zu messen.

Höhere Sox9-Spiegel verbessern die Plaque-Entfernung und das Gedächtnis

Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied. Eine Senkung von Sox9 führte zu einer schnelleren Plaquebildung, einer verringerten strukturellen Komplexität der Astrozyten und einer verminderten Plaque-Beseitigung. Eine Erhöhung von Sox9 hatte den gegenteiligen Effekt: Sie steigerte die Aktivität der Zellen, unterstützte die Plaque-Beseitigung und bewahrte die kognitiven Leistungen. Die schützenden Vorteile deuteten darauf hin, dass eine starke Beteiligung der Astrozyten dazu beitragen kann, den mit neurodegenerativen Erkrankungen verbundenen kognitiven Verfall zu verlangsamen.

„Wir haben festgestellt, dass eine Erhöhung der Sox9-Expression die Astrozyten dazu veranlasste, mehr Amyloid-Plaques aufzunehmen und sie wie ein Staubsauger aus dem Gehirn zu entfernen“, sagte Deneen. Die meisten aktuellen Behandlungen konzentrieren sich auf Neuronen oder versuchen, die Bildung von Amyloid-Plaques zu verhindern. Diese Studie legt nahe, dass die Stärkung der natürlichen Reinigungsfähigkeit der Astrozyten ebenso wichtig sein könnte.“

Choi, Deneen und ihre Kollegen weisen darauf hin, dass weitere Forschung erforderlich ist, um zu verstehen, wie sich Sox9 im menschlichen Gehirn im Laufe der Zeit verhält. Dennoch deuten diese Ergebnisse auf die Möglichkeit hin, Therapien zu entwickeln, die die natürlichen Reinigungsfähigkeiten der Astrozyten zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen nutzen.