Ein versteifter Dickdarm kann Krebs bei jüngeren Erwachsenen begünstigen

Eine neue Studie legt nahe, dass langfristige Entzündungen den Dickdarm physisch so verändern können, dass sie das frühe Auftreten von Darmkrebs begünstigen. Forscher fanden heraus, dass chronische Entzündungen die Steifigkeit des Dickdarmgewebes erhöhen können, wodurch möglicherweise Bedingungen geschaffen werden, die die Entstehung und Ausbreitung von Krebs begünstigen. Die in Advanced Science veröffentlichten Ergebnisse weisen auf neue Möglichkeiten hin, Risikopersonen zu identifizieren und gezielte Behandlungen für diese aggressive Form von CRC zu entwickeln.

Ein wachsender Krebstrend bei jüngeren Erwachsenen

„Wir betrachten diese Studie als einen bedeutenden Fortschritt bei der Identifizierung von Personen mit einem Risiko für früh auftretenden Darmkrebs und der Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten“, sagte Dr. med. Emina Huang, M.B.A., Professorin für Chirurgie in der Abteilung für Kolon- und Rektalchirurgie und stellvertretende Vorsitzende für chirurgische Forschung an der UT Southwestern. Sie ist außerdem Professorin für Biomedizintechnik und am Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center tätig.

„Dies ist die erste Studie, die die Schlüsselrolle biomechanischer Kräfte bei der Pathogenese von früh auftretendem Darmkrebs hervorhebt“, sagte Dr. Jacopo Ferruzzi, Assistenzprofessor für Bioingenieurwesen an der UT Dallas und Biomedizintechnik am UT Southwestern. „Unsere Beobachtungen sind über mehrere Längenskalen hinweg konsistent und verbinden die Versteifung des Bindegewebes mit veränderten biochemischen Signalen in Krebszellen.“

Darmkrebserkrankungen, die nicht mit vererbten genetischen Erkrankungen in Verbindung stehen und typischerweise nach dem 50. Lebensjahr auftreten, werden als durchschnittlich auftretende oder sporadische Darmkrebserkrankungen bezeichnet. In den letzten drei Jahrzehnten sind sowohl die Diagnoseraten als auch die Todesfälle aufgrund dieser Krebsarten stetig zurückgegangen. Im Gegensatz dazu haben Darmkrebserkrankungen, die vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert werden und als früh auftretende Darmkrebserkrankungen bezeichnet werden, im gleichen Zeitraum stark zugenommen. Seit 2020 machen früh auftretende Darmkrebserkrankungen etwa 12 % aller Darmkrebsfälle in den Vereinigten Staaten aus.

Wie chronische Entzündungen den Dickdarm verändern können

Trotz dieses raschen Anstiegs ist die zugrunde liegende Ursache nach wie vor unklar. Bisherige Forschungen haben sich weitgehend auf Lebensstilfaktoren, Fettleibigkeit und Umwelteinflüsse konzentriert, die zu chronischen Darmentzündungen führen können. Der biologische Zusammenhang zwischen Entzündungen und früh auftretendem Darmkrebs ist jedoch noch weitgehend ungeklärt.

Laut Dr. Huang kann eine anhaltende Entzündung zu Vernarbungen führen, die die Gewebestruktur langsam verändern und mit der Zeit die Steifigkeit erhöhen. Ähnliche Veränderungen tragen bekanntermaßen zur Entstehung von Krebs in anderen Organen bei, darunter Brust und Bauchspeicheldrüse. Ihr Team wollte herausfinden, ob derselbe Prozess auch bei früh auftretendem Darmkrebs eine Rolle spielen könnte.

Zu diesem Zweck analysierten die Forscher Darmgewebe von Patienten, die sich im William P. Clements University Hospital und im Parkland Health einer Tumorentfernungsoperation unterzogen hatten. Die Studie umfasste 19 Proben von Personen mit durchschnittlich auftretendem Darmkrebs und 14 Proben von Patienten mit früh auftretendem Krebs. Jede Probe enthielt sowohl Tumorgewebe als auch benachbartes nicht krebsartiges Gewebe. Tests ergaben, dass das Gewebe von Patienten mit früh auftretendem Darmkrebs nicht nur innerhalb der Tumoren, sondern auch in den umliegenden gesunden Bereichen deutlich steifer war als das Gewebe älterer Patienten. Dieses Muster deutet darauf hin, dass eine erhöhte Steifigkeit auftreten kann, bevor sich der Krebs vollständig entwickelt hat.

Kollagenveränderungen deuten auf Vernarbung hin

Um zu verstehen, was diese Steifigkeit verursacht hat, untersuchte das Team Kollagen, ein Strukturprotein, das während der Vernarbung vermehrt auftritt und seine Form verändert. Das Kolongewebe von Patienten mit früh auftretendem Darmkrebs enthielt Kollagen, das dichter, länger, reifer und gleichmäßiger ausgerichtet war als Proben von Patienten mit durchschnittlichem Erkrankungsalter. Diese Merkmale deuten stark auf eine ausgedehnte Vernarbung im Gewebe von Patienten mit früh auftretendem Darmkrebs hin. Bei der Analyse der Genaktivität stellten die Forscher fest, dass Gene, die am Kollagenstoffwechsel, der Blutgefäßbildung und Entzündungen beteiligt sind, in Proben von früh auftretendem Darmkrebs stärker exprimiert waren. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass chronische Entzündungen die Gewebeversteifung vorantreiben.

Versteiftes Gewebe verändert das Verhalten von Krebszellen

Die Forscher stellten auch eine erhöhte Aktivität in einem Signalweg fest, der mit der Mechanotransduktion in Verbindung steht, dem Prozess, durch den Zellen physikalische Kräfte wahrnehmen und darauf reagieren. Dies deutet darauf hin, dass Krebszellen bei früh auftretendem Darmkrebs ihr Verhalten je nach Versteifung ihrer Umgebung ändern können. Laborexperimente bestätigten diese Annahme. Darmkrebszellen, die auf steiferen Oberflächen gezüchtet wurden, vermehrten sich schneller und erhöhten die Versteifung weiter. Dreidimensionale Organoidmodelle, die aus Darmkrebs-Zellen erstellt wurden, wuchsen ebenfalls größer und schneller, wenn sie in steiferen Umgebungen platziert wurden.

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine starre Darmumgebung dazu beitragen kann, Darmkrebs bei jüngeren Patienten auszulösen und zu beschleunigen, so Dr. Huang. Die Ergebnisse legen auch nahe, dass die gezielte Beeinflussung von Mechanotransduktionswegen die Krebsentwicklung verlangsamen oder stoppen könnte, ein Ansatz, der bereits bei anderen Krebsarten untersucht wird. Dr. Huang fügte hinzu, dass Diagnosewerkzeuge zur Messung der Darmsteifigkeit eines Tages dazu beitragen könnten, Personen mit einem höheren Risiko für früh auftretenden Darmkrebs zu identifizieren, ähnlich wie Koloskopien zur Früherkennung von durchschnittlich auftretenden Erkrankungen eingesetzt werden.