Ein Wirkstoff aus Viagra hat etwas Bemerkenswertes bei einer tödlichen Kinderkrankheit bewirkt

Sildenafil, der Wirkstoff in Viagra, könnte Menschen mit dem Leigh-Syndrom, einer seltenen und schweren Erkrankung im Kindesalter, neue Hoffnung geben. Forscher der Charité – Universitätsmedizin Berlin berichteten in Zusammenarbeit mit Kollegen der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU), des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) und des Fraunhofer-Instituts für translationale Medizin und Pharmakologie ITMP in Hamburg in der Fachzeitschrift Cell, dass das Medikament die Symptome bei einer kleinen Patientengruppe verbesserte. In einer Pilotstudie mit sechs Patienten wurde die Behandlung mit Sildenafil mit messbaren Verbesserungen im Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht.

Leigh-Syndrom: Eine seltene und schwerwiegende Erkrankung im Kindesalter

Das Leigh-Syndrom ist eine seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung, die meist im Säuglings- oder frühen Kindesalter beginnt. Sie gehört zu den sogenannten mitochondrialen Erkrankungen. Das bedeutet, dass die Mitochondrien – die „Kraftwerke“ der Zellen – nicht richtig funktionieren. Dadurch kann der Körper nicht ausreichend Energie (ATP) produzieren, die für nahezu alle lebenswichtigen Prozesse benötigt wird. Besonders betroffen sind Gewebe mit hohem Energiebedarf, vor allem das Gehirn, aber auch Muskeln und andere Organe. Im Gehirn kommt es zu fortschreitenden Schädigungen, insbesondere in Regionen, die für Bewegung, Atmung und andere grundlegende Funktionen wichtig sind. Die Erkrankung äußert sich oft schleichend, kann aber auch relativ plötzlich beginnen. Typische Symptome sind:

Eine unerwartete Anwendung für ein bekanntes Medikament

Forscher identifizierten Sildenafil, einen PDE-5-Hemmer, der vor allem für die Behandlung von erektiler Dysfunktion bekannt ist, als potenzielle Therapie. Das Medikament wird aufgrund seiner gefäßerweiternden Wirkung auch bei Säuglingen zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie eingesetzt.

In der Studie erhielten sechs Patienten im Alter zwischen 9 Monaten und 38 Jahren eine kontinuierliche Sildenafil-Behandlung. Innerhalb weniger Monate zeigten viele stärkere Muskeln, und bei einigen traten Verbesserungen der neurologischen Symptome auf. Die Patienten erholten sich zudem schneller von metabolischen Krisen, d. h. Überlastungen des Energiestoffwechsels, die den Verlauf dieser Erkrankung plötzlich verschlimmern können. „Bei einem Kind, das mit Sildenafil behandelt wurde, verzehnfachte sich beispielsweise die Gehstrecke von 500 auf 5.000 Meter“, erklärt Prof. Markus Schuelke. „Bei einem anderen Kind unterdrückte die Therapie die fast monatlich auftretenden Stoffwechselkrisen vollständig, während ein weiterer Patient nicht mehr unter epileptischen Anfällen litt.“

Markus Schuelke, Arzt und Wissenschaftler an der Abteilung für Pädiatrische Neurologie der Charité und einer der Hauptautoren der Studie, fügte hinzu: „Solche Effekte verbessern die Lebensqualität von Patienten mit Leigh-Syndrom erheblich. Auch wenn wir diese ersten Beobachtungen in einer umfassenderen Studie bestätigen müssen, freuen wir uns sehr, einen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten für die Behandlung dieser schweren Erbkrankheit gefunden zu haben.“

Warum seltene Krankheiten schwer zu behandeln sind

Das Leigh-Syndrom betrifft etwa eines von 36.000 Kindern, was die Forschung besonders schwierig macht. „Die geringe Fallzahl erschwert die Erforschung der Krankheit und stellt einige Hindernisse bei unserer dringenden Suche nach wirksamen Therapien dar“, erklärt Markus Schuelke.

Da nur so wenige Patienten zur Verfügung stehen, ist es schwierig, groß angelegte klinische Studien durchzuführen. Forscher müssen oft über mehrere Zentren und Länder hinweg zusammenarbeiten. Zudem ist die direkte Erforschung der Krankheit kompliziert, da sich Gehirn- oder Nervengewebe nicht ohne Weiteres von Patienten entnehmen lässt.

Um potenzielle Behandlungsmöglichkeiten zu finden, verfolgten die Wissenschaftler einen innovativen Ansatz. Sie entnahmen den Patienten Hautzellen und programmierten diese zu induzierten pluripotenten Stammzellen um, die sich zu vielen verschiedenen Zelltypen entwickeln können. Diese wurden dann in Nervenzellen umgewandelt, die dieselben Stoffwechselstörungen nachahmten, wie sie beim Leigh-Syndrom auftreten. Die Forscher testeten mehr als 5.500 Wirkstoffe, die bereits zugelassen waren oder über aussagekräftige Sicherheitsdaten verfügten. Sie bewerteten, wie sich jede Substanz auf die erkrankten Nervenzellen auswirkte, was zur Identifizierung von Sildenafil als vielversprechendem Kandidaten führte.

Vorteile in Zellen, Tiermodellen und bei Patienten

„Dies ist das bislang größte Wirkstoff-Screening zur Behandlung des Leigh-Syndroms“, betont Dr. Ole Pless, Hauptautor der Studie vom ITMP. „Es zeigte, dass Sildenafil, neben anderen Wirkstoffen, die elektrische Funktionsfähigkeit der Nervenzellen verbesserte.“

Weitere Experimente stützten diese Ergebnisse. In Hirnorganoiden, bei denen es sich um dreidimensionale Miniaturmodelle von Hirngewebe handelt, förderte Sildenafil das Wachstum der Nervenzellen. In Tiermodellen verbesserte es den Energiestoffwechsel und verlängerte die Lebensdauer.

„Aufgrund dieser Ergebnisse haben wir beschlossen, das Medikament im Rahmen einer individuellen therapeutischen Studie bei sechs Patienten mit Leigh-Syndrom zu verabreichen“, erklärte Prof. Alessandro Prigione von der Abteilung für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie am UKD. „Ein weiterer entscheidender Faktor war die Tatsache, dass detaillierte Sicherheitsdaten zur Langzeitanwendung von Sildenafil bei Kindern vorlagen, da der Wirkstoff bereits für andere pädiatrische Erkrankungen zugelassen ist.“ Der erste Patient wurde an der Charité behandelt, gefolgt von weiteren Patienten in Düsseldorf, München und Bologna. Insgesamt wurde die Behandlung gut vertragen.

Größere klinische Studien geplant

Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Sildenafil den Status eines Orphan-Arzneimittels (ODD) für seltene Krankheiten zuerkannt. Diese Einstufung kann dazu beitragen, den Entwicklungs- und Zulassungsprozess zu beschleunigen.

Die Forscher planen nun im Rahmen des SIMPATHIC-EU-Projekts die Durchführung einer größeren, placebokontrollierten klinischen Studie in ganz Europa. Dieser nächste Schritt soll zeigen, ob sich die ersten Ergebnisse bei einer größeren Patientengruppe bestätigen lassen.