Forscher haben zwei neu kartierte neuronale Schaltkreise identifiziert, die darüber entscheiden, wann wir essen, und wann wir aufhören

Wissenschaftler wissen, dass der Magen mit dem Gehirn kommuniziert, aber zwei neue Studien von Forschern der Rutgers Health deuten darauf hin, dass es sich bei dieser Kommunikation eher um ein Tauziehen handelt, bei dem die eine Seite zu einem weiteren Bissen drängt, während die andere „genug“ signalisiert. Zusammen zeichnen die in Nature Metabolism und Nature Communications veröffentlichten Artikel den ersten komplementären Schaltplan von Hunger und Sättigung nach, der dazu beitragen könnte, die heutigen Blockbuster-Medikamente zur Gewichtsreduktion zu verfeinern und ihre Nebenwirkungen abzuschwächen.

Tauziehen zwischen Hunger und Sättigungsgefühl im Gehirn

Eine Studie unter der Leitung von Zhiping Pang vom Center for NeuroMetabolism der Robert Wood Johnson Medical School identifizierte ein dünnes Bündel von Nervenzellen, das vom Hypothalamus zum Hirnstamm verläuft. Die Zellen sind mit GLP-1-Rezeptoren übersät, Proteinen, die von Medikamenten zur Gewichtsreduktion wie Ozempic nachgeahmt werden. Als Pangs Team diesen Signalweg mit Lichtimpulsen stimulierte, hörten gut ernährte Mäuse auf zu fressen; als sie den Signalweg unterbrachen oder den Rezeptor entfernten, nahmen die Tiere an Gewicht zu. Fasten schwächte die Verbindung, bis sie durch einen Ausstoß von natürlichem oder synthetischem GLP-1 wiederhergestellt wurde. „Die Synapse ist ein Lautstärkeregler, der nur dann hochgedreht wird, wenn die Energiespeicher leer sind“, sagte Pang und warnte, dass Medikamente, die das Signal rund um die Uhr hoch halten, den normalen Rhythmus des Gehirns stören und einige der Nebenwirkungen von GLP-1-Medikamenten wie Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung oder Durchfall und Muskelschwund hervorrufen könnten.

Für die andere Studie kartierte Mark Rossi, der gemeinsam mit Pang das Center for NeuroMetabolism leitet, den Kreislauf, der Hunger auslöst. Seine Gruppe verfolgte inhibitorische Neuronen in der Stria terminalis bis zu ähnlichen Zellen im lateralen Hypothalamus. Als die Forscher die Verbindung auslösten, sprinteten die Mäuse plötzlich hungrig nach Zuckerwasser; als sie sie blockierten, blieben die Tiere auch nach langem Fasten träge. Hormone modulierten die Wirkung. Eine Injektion von Ghrelin, dem Hungerhormon des Darms, steigerte die Nahrungssuche, während Leptin, das Sättigungssignal, sie unterband. Überfütterte Mäuse verloren allmählich diese Reaktion, aber sie kehrte zurück, nachdem sie durch eine Diät wieder abgenommen hatten.

Push-Pull-Mechanismus

Obwohl die Schaltkreise in verschiedenen Bereichen des Gehirns liegen, erkannten beide Teams das gleiche Prinzip: Der Energiezustand verändert schnell die Synapsen. Während einer Fastenphase wird der Hungerschaltkreis empfindlicher, während der Sättigungsschaltkreis nachlässt; nach einer Mahlzeit kehrt sich das Verhältnis um. Es ist das erste Mal, dass Forscher den Push-Pull-Mechanismus in parallelen Bahnen beobachten konnten, eine Yin-Yang-Anordnung, die erklären könnte, warum Diäten und Medikamente, die nur eine Seite der Gleichung behandeln, mit der Zeit oft an Wirksamkeit verlieren, und die dazu beitragen könnte, Medikamente zu entwickeln, die noch besser wirken als die heutige Generation von GLP-1-Medikamenten.

GLP-1-Mimetika wie Wegovy und Zepbound können einen zweistelligen Gewichtsverlust bewirken, aber auch Übelkeit, Durchfall und in einigen Fällen Muskelschwund. Die Daten von Pang deuten darauf hin, dass eine Therapie, die nur auf den Hirnstammkreislauf abzielt und die peripheren Organe schont, das Essen ohne Nebenwirkungen eindämmen könnte. Umgekehrt deuten die Arbeiten von Rossi darauf hin, dass die Wiederherstellung der Reaktion des Körpers auf das hungerregulierende Hormon Ghrelin Diätpatienten helfen könnte, die nach monatelanger Kalorienreduktion auf ein Plateau kommen.

Wirkstoffziele finden, die das Verlangen steuern, ohne die Freude am Essen zu beeinträchtigen

Beide Projekte stützten sich auf moderne Werkzeuge der Neurobiologie – Optogenetik, um Axone mit Laserlicht zu stimulieren, Chemogenetik, um sie zu unterdrücken, faseroptische Photometrie, um Kalziumpulse zu beobachten, und altbewährte Patch-Clamp-Aufzeichnungen, um einzelne Synapsen zu überwachen. Diese Techniken ermöglichten es den Forschern, einzelne Signalwege mit einer Präzision zu optimieren, die erst seit kurzem möglich ist. In Folgearbeiten werden beide Teams weitere Fragen untersuchen, die zur Verbesserung der Wirkstoffentwicklung beitragen könnten. Pang möchte die GLP-1-Freisetzung in Echtzeit messen, um herauszufinden, ob kurze Impulse anstelle einer konstanten Exposition ausreichen, um den Appetit zu zügeln.

Rossi katalogisiert die molekulare Identität seiner hungertriggernden Zellen in der Hoffnung, Wirkstoffziele zu finden, die das Verlangen steuern, ohne die Freude am Essen zu beeinträchtigen. Dem Gehirn zu ermöglichen, das Verlangen nach Essen oder das Verlangen, mit dem Essen aufzuhören, im Laufe des Tages richtig auszugleichen, anstatt Medikamente einzusetzen, um das Verlangen ständig niedrig zu halten, könnte ein wichtiger Bestandteil der Gewichtsreduktionsrezepte von morgen sein.