KI testet endlich eine hundert Jahre alte Theorie darüber, wie Krebs entsteht

Der menschliche Körper ist auf sorgfältig organisierte genetische  Instruktionen angewiesen, die das Wachstum und die Funktion der Zellen steuern. Krebs kann entstehen, wenn diese Anweisungen gestört werden. Im Laufe der Zeit können sich in den Zellen genetische Fehler ansammeln, die es ihnen ermöglichen, sich den normalen Kontrollen zu entziehen, die ihr Wachstum und ihre Teilung begrenzen. Eines der frühesten Warnzeichen in diesem Prozess ist das Vorhandensein von Chromosomenanomalien, zu denen Veränderungen der Chromosomenzahl oder -struktur gehören. Diese Defekte können ansonsten gesunde Zellen dazu bringen, krebsartig zu werden.

Eine hundert Jahre alte Theorie über Krebs

Forscher der Korbel-Gruppe am EMBL Heidelberg haben nun ein leistungsstarkes KI-basiertes Tool entwickelt, mit dessen Hilfe Wissenschaftler untersuchen können, wie diese Chromosomenanomalien entstehen. Durch die Aufdeckung der Bedingungen, unter denen diese Fehler entstehen, kann die Technologie Forschern helfen, besser zu verstehen, wie Krebs entsteht.

„Chromosomenanomalien sind ein Hauptfaktor für besonders aggressive Krebsarten und stehen in engem Zusammenhang mit dem Tod des Patienten, Metastasen, Rezidiven, Chemotherapieresistenz und schnellem Tumorwachstum“, sagte Jan Korbel, leitender Wissenschaftler am EMBL und Hauptautor der neuen Studie, die in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde. „Wir wollten verstehen, was die Wahrscheinlichkeit bestimmt, dass Zellen solche chromosomalen Veränderungen durchlaufen, und mit welcher Häufigkeit solche Anomalien auftreten, wenn sich eine noch normale Zelle teilt.“

Der Zusammenhang zwischen abnormalen Chromosomen und Krebs wird seit mehr als hundert Jahren vermutet. Der deutsche Wissenschaftler Theodor Boveri stellte diese These erstmals zu Beginn des 20. Jahrhunderts auf, nachdem er Zellen unter dem Mikroskop untersucht hatte. Seine Beobachtungen führten ihn zu der Annahme, dass abnormale Chromosomeninhalte in Zellen eine Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen könnten.

Innovatives System

Trotz dieser seit langem bestehenden Theorie war es schwierig, diese Anomalien zu untersuchen. Nur eine kleine Anzahl von Zellen weist zu einem bestimmten Zeitpunkt Chromosomenfehler auf, und viele dieser Zellen sterben (oder werden abgetötet) durch natürliche Zellselektion. Aus diesem Grund mussten Forscher sie traditionell manuell unter dem Mikroskop suchen. Bei diesem Verfahren konnten Wissenschaftler jeweils nur wenige Zellen für weitere Untersuchungen isolieren.

Marco Cosenza, Forschungswissenschaftler in der Korbel-Gruppe, begann nach der Zusammenarbeit mit anderen EMBL-Teams, die mit ähnlichen technischen Einschränkungen konfrontiert waren, nach einer Lösung zu suchen. Zusammen mit Kollegen half er bei der Entwicklung einer automatisierten Plattform, die Mikroskopie, Einzelzellsequenzierung und künstliche Intelligenz integriert. Das System wird als „machine learning-assisted genomics and imaging convergence” (MAGIC) bezeichnet.

KI-gestütztes „Laser Tag” für Zellen

MAGIC funktioniert in etwa wie eine hochautomatisierte Version von Laser Tag. Das System scannt Zellen und identifiziert diejenigen, die ein bestimmtes sichtbares Merkmal aufweisen. In dieser Studie konzentrierten sich die Forscher auf eine Struktur, die als „Mikronukleus” bekannt ist. Mikronuklei sind kleine Kompartimente innerhalb von Zellen, die Fragmente der DNA enthalten, die vom Hauptgenom getrennt sind. Zellen, die Mikronuklei enthalten, entwickeln mit höherer Wahrscheinlichkeit zusätzliche Chromosomenanomalien, wodurch sich ihr Risiko erhöht, krebsartig zu werden.

Wenn das System Zellen mit Mikronuklei entdeckt, markiert es diese mit einem Laser. Dieser Markierungsprozess basiert auf einem photokonvertierbaren Farbstoff, einem fluoreszierenden Molekül, das nach Lichteinwirkung die Farbe des von ihm emittierten Lichts verändert.

„Dieses Projekt vereinte viele meiner Interessen in einem“, sagte Cosenza. „Es umfasst Genomik, mikroskopische Bildgebung und robotergestützte Automatisierung. Während des COVID-19-bedingten Lockdowns im Jahr 2020 konnte ich mich intensiv mit dem Erlernen und der Anwendung von KI-Computervision-Technologien auf die zuvor gesammelten biologischen Bilddaten beschäftigen. Anschließend entwarfen wir Experimente, um das System zu validieren und weiterzuentwickeln.“

Entdeckung, wie häufig Chromosomenfehler auftreten

Das System arbeitet in mehreren automatisierten Schritten. Zunächst erfasst ein automatisiertes Mikroskop eine große Anzahl von Bildern einer Zellprobe. Ein Algorithmus für maschinelles Lernen, der anhand manuell gekennzeichneter Beispiele von Zellen mit Mikrokernen trainiert wurde, analysiert dann die Bilder. Wenn der Algorithmus eine Zelle mit einem Mikronukleus erkennt, sendet er die Position an das Mikroskop. Das Mikroskop richtet dann einen Lichtstrahl auf diese bestimmte Zelle und markiert sie dauerhaft mit dem photokonvertierbaren Farbstoff. Forscher können diese markierten Zellen später mithilfe von Techniken wie der Durchflusszytometrie aus lebenden Zellpopulationen isolieren. Nach der Isolierung können die Zellen genauer untersucht werden, einschließlich einer Analyse ihres Genoms.

Durch den Ersatz des langsamen und arbeitsintensiven Prozesses der manuellen Suche nach Mikrokernen ermöglicht MAGIC Wissenschaftlern die Untersuchung von weitaus mehr Zellen als bisher möglich. In weniger als einem Tag kann das System fast 100.000 Zellen analysieren.

Die Forscher verwendeten MAGIC, um Chromosomenanomalien in kultivierten Zellen zu untersuchen, die ursprünglich aus normalen menschlichen Zellen stammten. Ihre Analyse ergab, dass etwas mehr als 10 % der Zellteilungen spontane Chromosomenanomalien hervorrufen. Wenn das Gen p53, ein bekannter Tumorsuppressor, mutiert ist, verdoppelt sich diese Rate fast. Das Team untersuchte auch andere Faktoren, die die Entstehung von Chromosomenanomalien beeinflussen können. Dazu gehörten das Vorhandensein und die Position von doppelsträngigen DNA-Brüchen innerhalb der Chromosomen.