Neue Zellen im Bindegewebe eröffnen eine Strategie gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs

Weltweit wird jedes Jahr bei etwa einer halben Million Menschen Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine jener Krebsarten mit der schlechtesten Überlebensprognose. Dies liegt zum einen daran, dass er oft erst spät entdeckt wird, zum anderen daran, dass er auf herkömmliche Chemotherapien nur schlecht anspricht. Forscher der Universität Umeå haben die Bindegewebszellen untersucht, die die Krebszellen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs umgeben. Diese Zellen, die als krebsassoziierte Fibroblasten (CAF) bezeichnet werden, spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Krebses.

Wie das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden könnte

Mehrere Arten von CAF stimulieren das Wachstum von Krebszellen und tragen dazu bei, dass die Krebszellen gegen aktuelle Chemotherapien resistent sind, wodurch der Krebs aggressiver und schwieriger zu behandeln ist. Die Forscher aus Umeå haben eine bisher unbekannte Untergruppe von CAF entdeckt, die gegenteilige Eigenschaften aufweist. Diese Gruppe kann stattdessen den Krebs zurückhalten und den körpereigenen Immunzellen den Weg ebnen, die Krebszellen anzugreifen. Diese neu entdeckte Gruppe, die als Interferon-Response-Cancer-Associated Fibroblasts (ifCAF) bezeichnet wird, ist jedoch unter den verschiedenen CAF um die Krebszellen herum in der Minderheit.

„Die Chance, die wir sehen, besteht darin, dass es möglich sein könnte, die Bildung dieses neu entdeckten, freundlicheren Zelltyps um die Krebszellen herum auf Kosten der Bindegewebszellen, die den Krebs aggressiv machen, zu stimulieren“, sagt Daniel Öhlund. Die Forscher untersuchen nun potenzielle Wirkstoffe, die die Bildung von ifCAF-Zellen fördern können, damit diese sich vermehren und so das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Wenn dies gelingt, könnte dies ein Ansatzpunkt für die Entwicklung künftiger Medikamente sein.

Stroma als Schlüsselkomponente für die Aggressivität von Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der aggressivsten Krebsarten und hat eine der niedrigsten Überlebensraten – nur 10% nach fünf Jahren. Einer der Faktoren, die zu seiner Aggressivität beitragen, ist seine Tumormikroumgebung, das sogenannte Stroma, das den größten Teil der Tumormasse ausmacht und aus einem Netzwerk von Proteinen und verschiedenen Nicht-Tumorzellen besteht. Unter diesen spielen Fibroblasten eine Schlüsselrolle, da sie das Wachstum der Tumorzellen fördern und deren Resistenz gegen Medikamente erhöhen. Nun hat eine Studie unter der Leitung von Forschern des Hospital del Mar Research Institute, IIBB-CSIC-IDIBAPS, der Mayo Clinic, des Instituto de Biología y Medicina Experimental (CONICET, Argentinien) und des CaixaResearch Institute einen neuen Schlüsselfaktor identifiziert, der zu dieser Eigenschaft von Bauchspeicheldrüsenkrebs beiträgt: eine bisher unbekannte Funktion des Proteins Galectin-1 im Zellkern von Fibroblasten. Diese Entdeckung liefert neue Erkenntnisse über die Rolle dieser Zellen bei der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„Das Stroma gilt als Schlüsselkomponente für die Aggressivität von Bauchspeicheldrüsenkrebs, da es mit Tumorzellen interagiert, diese schützt und die Wirkung von Medikamenten behindert. Darüber hinaus produzieren Stromazellen, insbesondere Fibroblasten, Substanzen, die das Tumorwachstum und die Ausbreitung unterstützen“, erklärt Dr. Pilar Navarro, Koordinatorin der Forschungsgruppe für molekulare Zielstrukturen bei Krebs am Forschungsinstitut Hospital del Mar und IIBB-CSIC-IDIBAPS. Bislang war bekannt, dass Fibroblasten Galectin-1, ein Protein mit tumorfördernden Eigenschaften, ausscheiden. Diese Studie zeigt jedoch, dass das Molekül auch im Inneren der Fibroblasten – genauer gesagt in deren Zellkernen – vorkommt, wo es eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Genexpression spielt.

Das Vorhandensein dieses Moleküls aktiviert Fibroblasten und veranlasst sie, die Entwicklung von Tumorzellen zu unterstützen. Die Forscher entdeckten außerdem, dass „Galectin-1 die Genexpression in diesen Zellen auf einer hochspezifischen Ebene regulieren kann, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, und zwar durch epigenetische Kontrolle. Eines der Gene, das es reguliert, ist KRAS, das eine entscheidende Rolle bei Tumoren der Bauchspeicheldrüse spielt“, erklärt Dr. Navarro. Dieses Gen ist auch in den Tumorzellen von 90 % der Patienten vorhanden, allerdings in diesem Fall mutiert. Es gilt als einer der Haupttreiber für unkontrolliertes Wachstum und die Aggressivität von Tumoren.

Erforschung therapeutischer Kombinationen

Das Team hinter der Studie hatte bereits zuvor die wichtige Rolle von Galectin-1 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert. Die neu entdeckten Funktionen ebnen nun jedoch den Weg für die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung dieser Tumorart. „Bislang konzentrierten sich die Bemühungen darauf, das von dem den Tumor umgebenden Stroma ausgeschüttete Galectin-1 zu hemmen. Jetzt sehen wir, dass wir auch das Protein im Inneren der Fibroblastenkerne blockieren müssen“, sagt Dr. Neus Martínez-Bosch, Forscherin am Forschungsinstitut des Hospital del Mar. ‚Wir müssen neue Inhibitoren finden, die im Inneren der Fibroblasten wirken, nicht nur auf das von ihnen ausgeschüttete Protein‘, fügt sie hinzu.

Für die Studie arbeiteten die Forscher mit Gewebeproben von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, um das Vorhandensein und die Funktion von Galectin-1 in den Fibroblasten-Kernen zu analysieren.Sie führten auch in vitro-Experimente mit menschlichen Fibroblastenzelllinien durch, untersuchten die Auswirkungen der Hemmung sowohl des Proteins als auch des KRAS-Gens und beobachteten eine Deaktivierung dieser Zellen, wodurch deren Zusammenarbeit mit Tumorzellen wirksam gestoppt wurde.

Die nächsten Schritte umfassen die Erforschung therapeutischer Kombinationen, die sowohl extrazelluläres als auch intrazelluläres Galectin-1 hemmen. Dieses Protein ist auch an wichtigen Prozessen wie der Bildung von Blutgefäßen und der Resistenz gegen Immuntherapien beteiligt. Angesichts der vielfältigen antitumoralen Wirkungen der Galectin-1-Hemmung ist diese Strategie daher besonders relevant.