Typ-1-Diabetes heilen, indem Insulinzellen wieder aufgebaut werden, und das Immunsystem darauf trainiert wird, diese zu schützen

An der Medical University of South Carolina (MUSC) leitet der Forscher Leonardo Ferreira, Ph.D., ein ehrgeiziges Projekt, das die Behandlung von Typ-1-Diabetes (T1D) revolutionieren soll. Mit einer Million Dollar Unterstützung von Breakthrough T1D, einer weltweit führenden Forschungs- und Interessenvertretungsorganisation, testen Ferreira und seine Kollegen an Partnerinstitutionen eine neue Strategie zur Behandlung und potenziellen Heilung der Krankheit. Ihr Ansatz vereint Stammzellforschung, Immunologie und Transplantationsforschung. Das zentrale Ziel ist klar, aber ehrgeizig: die Wiederherstellung der insulinproduzierenden Betazellen bei Menschen mit T1D ohne den Einsatz von Immunsuppressiva. „Diese Auszeichnungen unterstützen die vielversprechendsten Arbeiten, die den Weg zur Heilung von Typ-1-Diabetes erheblich voranbringen können“, sagte Ferreira. „Dies ist nach Ansicht von Breakthrough T1D die nächste Welle in der Typ-1-Diabetes-Therapie.“

Das Immunsystem zum Schutz der Insulinzellen modifizieren

Ferreira ist auf die Modifizierung des Immunsystems mithilfe von chimären Antigenrezeptoren (CARs) spezialisiert. Diese manipulierten Rezeptoren helfen dabei, regulatorische T-Zellen, sogenannte Tregs, zu bestimmten Zielen im Körper zu leiten. Tregs spielen eine wesentliche Rolle dabei, Immunreaktionen unter Kontrolle zu halten und übermäßige Schäden zu verhindern, darunter auch die bei T1D auftretenden Autoimmunangriffe. Einfach ausgedrückt fungieren sie wie Bodyguards, die verhindern, dass das Immunsystem zu weit geht und gesundes Gewebe schädigt.

Er arbeitet mit zwei renommierten Kollegen zusammen. Dr. Holger Russ, außerordentlicher Professor für Pharmakologie und Therapeutik an der University of Florida, ist führend in der Stammzellenforschung für T1D. Viele Wissenschaftler betrachten diesen Bereich als die Zukunft der Transplantation, da Stammzellen eine praktisch unbegrenzte Versorgung mit Inselzellen für Forschung und klinische Anwendung bieten können. Michael Brehm, Ph.D., von der University of Massachusetts Medical School, vervollständigt das Team. Er ist bekannt für die Entwicklung humanisierter Mausmodelle, die Forschern helfen, die Immun- und Stoffwechselreaktionen des Menschen bei T1D zu untersuchen.

Was passiert bei Typ-1-Diabetes?

Typ-1-Diabetes (T1D) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse angreift. Ohne diese Zellen kann der Körper den Blutzuckerspiegel nicht richtig regulieren. Menschen mit T1D müssen ihren Blutzucker genau überwachen und sind auf Insulininjektionen angewiesen, um zu überleben. Der neue Breakthrough T1D Award baut auf einem Discovery Pilot Grant 2021 des South Carolina Clinical & Translational Research Institute (SCTR) auf, der Ferreira und Russ erstmals zusammengebracht hat. Diese frühe Unterstützung legte den Grundstein für dieses größere Projekt, das die Behandlung von T1D erheblich verändern könnte.

Eine zweiteilige Strategie zur Zelltherapie

Bei T1D werden die Betazellen zerstört, weil das Immunsystem sie nicht mehr als Teil des Körpers erkennt. Bei Patienten mit schweren Fällen, die mit exogenem Insulin nur schwer zu kontrollieren sind, können Ärzte Inselzelltransplantationen durchführen, die auch Betazellen umfassen. Diese Option steht jedoch vor zwei großen Herausforderungen. Erstens sind Inselzelltransplantationen von Spendergewebe abhängig, und es stehen nicht genügend Betazellen zur Verfügung. Um diesem Mangel zu begegnen, produziert das Forschungsteam im Labor eigene, aus Stammzellen gewonnene Inselzellen.

Das zweite Problem ist die Immunabstoßung. Transplantierte Betazellen können wie jedes fremde Gewebe vom Immunsystem angegriffen werden. Hier kommt Ferreiras Fachwissen im Bereich der Immunologie zum Tragen. Tregs tragen auf natürliche Weise dazu bei, Immunreaktionen zu beruhigen. Ferreira modifiziert diese Zellen mit einem CAR, das ein bestimmtes Oberflächenprotein auf den Betazellen erkennt. Dies funktioniert wie ein GPS-Signal, das die Tregs präzise zu den transplantierten Zellen leitet.

Dort angekommen, fungieren die manipulierten Tregs als gezielte „Leibwächter“, die die Betazellen vor Immunangriffen schützen. Die Interaktion funktioniert wie ein Schloss und ein Schlüssel. Wenn der Rezeptor auf der Treg-Zelle zu dem Protein auf der Betazelle passt, signalisiert er dem Immunsystem, sich zurückzuziehen. Zusammen bilden die Betazellen und Treg-Zellen eine schützende Partnerschaft, die dazu beiträgt, die Insulinproduktion nach der Transplantation aufrechtzuerhalten.

Vermeidung von Immunsuppressiva

Ein großer Vorteil dieser kombinierten Zelltherapie besteht darin, dass sie den Einsatz von Immunsuppressiva überflüssig machen könnte. Diese Medikamente sind nach Transplantationen häufig erforderlich, bergen jedoch erhebliche Langzeitrisiken, insbesondere für Kinder.

Im Labor hergestellte Betazellen könnten auch den seit langem bestehenden Mangel an Spendergewebe beheben. Derzeit können für eine einzige Transplantation Betazellen von drei oder vier Spendern erforderlich sein, während bei den meisten Organtransplantationen eine Eins-zu-Eins-Übereinstimmung erforderlich ist. Im Gegensatz dazu können die vom Team entwickelten Betazellen im Labor hergestellt, eingefroren und ohne Qualitätsverlust gelagert werden. Dies eröffnet die Möglichkeit einer skalierbaren und zuverlässigen Versorgung für zukünftige Behandlungen.

Das ultimative Ziel ist die Entwicklung einer vollständigen Standardtherapie, die gentechnisch veränderte Tregs mit im Labor gezüchteten Betazellen kombiniert. Eine solche Behandlung könnte weit verbreitet und durch Transplantation verabreicht werden. „Wir versuchen, eine Therapie zu entwickeln, die bei allen Menschen mit Typ-1-Diabetes in jedem Stadium wirkt, selbst bei Menschen, die seit vielen Jahren an der Krankheit leiden und keine Betazellen mehr haben“, sagte Ferreira.

Testen der Haltbarkeit und der langfristigen Auswirkungen

Die Umsetzung dieser Therapie in die klinische Praxis erfordert Zeit und weitere Forschung. Es bleiben noch einige Fragen offen, darunter die Frage, wie lange die schützende Wirkung anhält. In präklinischen Studien mit humanisierten Mäusen hielt die Wirkung bis zu einem Monat an, was der bislang längste untersuchte Zeitraum ist. Die neue Finanzierung ermöglicht es den Forschern, Wege zu erkunden, um diesen Schutz zu verlängern, die Verabreichungsmethoden zu verbessern und festzustellen, ob mehrere Dosen zu länger anhaltenden Ergebnissen führen könnten.

Durch die Kombination von Stammzellbiologie, Genbearbeitung und Immunregulation entwickelt das Team mehr als nur eine einzelne Therapie. Es schafft einen Rahmen, um dem Körper beizubringen, sich selbst zu reparieren. Wenn diese Arbeit erfolgreich ist, könnte sie Patienten letztendlich von täglichen Insulininjektionen befreien und die Behandlung von Typ-1-Diabetes von einer lebenslangen Therapie zu einer echten Heilung machen. Die Auswirkungen gehen über Diabetes hinaus. Ein Erfolg könnte einen großen Fortschritt in der regenerativen Medizin und bei immunbasierten Therapien bedeuten. „Ich denke, dies kann die Medizin verändern“, sagte Ferreira. „Anstatt Symptome zu behandeln, können wir tatsächlich die fehlenden Zellen ersetzen. Durch diese Arbeit werden wir wahrscheinlich besser verstehen, wie T1D entsteht, wie es sich entwickelt und wie es behandelt werden kann.“