Hautalterung im Visier: Entfernung alter Zellen verbessert die Wundheilung bei Mäusen

Mit zunehmendem Alter verändert sich die Haut nicht nur äußerlich. Sie verliert auch einen Teil ihrer Fähigkeit, sich nach Verletzungen zu reparieren. Kleine Wunden können länger brauchen, um zu schließen, die Regeneration wird langsamer und das Gewebe reagiert weniger effizient auf Schäden. Eine neue Studie liefert nun einen interessanten Hinweis darauf, warum das passieren könnte – und wie sich dieser Prozess möglicherweise beeinflussen lässt.

Warum alte Haut schlechter heilt

Forschende der Boston University haben untersucht, was geschieht, wenn bestimmte gealterte und funktionsgestörte Zellen aus der Haut entfernt werden. Dafür verwendeten sie den experimentellen Wirkstoff ABT-263, ein sogenanntes Senolytikum. Bei alten Mäusen verringerte die Behandlung verschiedene Marker für Zellalterung. Anschließend heilten künstlich gesetzte Hautwunden schneller als bei unbehandelten Tieren. Am 24. Tag waren bei 80 Prozent der behandelten Mäuse die Wunden vollständig geschlossen. Bei den unbehandelten alten Mäusen waren es 56 Prozent.  Das Ergebnis ist interessant für die Altersforschung. Es bedeutet allerdings noch lange nicht, dass eine solche Behandlung beim Menschen eingesetzt werden kann. Bisher handelt es sich um präklinische Forschung an Mäusen.

Dass sich die Haut mit zunehmendem Alter verändert, ist jedem Menschen bekannt. Sie wird dünner, verliert an Elastizität und kann sich nach Verletzungen langsamer regenerieren. Doch hinter diesen sichtbaren Veränderungen steckt ein komplexer biologischer Prozess. Eine wichtige Rolle spielen sogenannte seneszente Zellen. Dabei handelt es sich um Zellen, die beispielsweise durch Alterung, Stress oder Schäden in einen Zustand eintreten, in dem sie sich dauerhaft nicht mehr teilen. Sie sind damit nicht einfach abgestorben. Stattdessen bleiben sie zunächst im Gewebe und können weiterhin Stoffe freisetzen, die ihre Umgebung beeinflussen.

In jungen Geweben werden solche problematischen Zellen häufig beseitigt. Mit zunehmendem Alter können sich jedoch immer mehr davon ansammeln. Das kann für das Gewebe zum Problem werden. Seneszente Zellen können unter anderem entzündungsfördernde Signalstoffe freisetzen und dadurch die Funktion benachbarter Zellen verändern. Die zunehmende Ansammlung solcher Zellen wird deshalb mit verschiedenen altersbedingten Veränderungen von Geweben in Verbindung gebracht.

Die Haut verliert mit dem Alter ihre Reparaturreserve

Eine Verletzung setzt in der Haut eine ganze Kaskade von Vorgängen in Gang. Zunächst muss die Blutung gestoppt werden. Danach folgt eine kontrollierte Entzündungsreaktion. Anschließend beginnen Zellen, beschädigtes Gewebe abzubauen und neues Gewebe aufzubauen. Neue Zellen müssen entstehen, Blutgefäße werden aufgebaut und die sogenannte extrazelluläre Matrix wird neu organisiert. Auch Kollagen spielt dabei eine wichtige Rolle.

Bei älterer Haut funktionieren diese Prozesse nicht mehr so effizient wie in jungen Jahren. Die Forschenden stellten deshalb die Frage: Könnte ein Teil dieses Problems dadurch entstehen, dass sich im alternden Gewebe zu viele seneszente Zellen befinden? Und wenn ja: Könnte deren gezielte Entfernung die Haut wieder besser auf eine Verletzung reagieren lassen?

ABT-263 soll problematische alte Zellen beseitigen

Genau hier setzt ABT-263 an. Der Wirkstoff gehört zur Gruppe der Senolytika. Diese experimentellen Medikamente sollen seneszente Zellen gezielt angreifen und deren Überleben verhindern, während möglichst viele gesunde Zellen erhalten bleiben. ABT-263 wirkt dabei unter anderem auf Proteine aus der BCL-2-Familie ein. Diese Proteine helfen Zellen normalerweise dabei, dem programmierten Zelltod zu entgehen. Seneszente Zellen können solche Überlebensmechanismen besonders stark nutzen.

Die Idee hinter einer senolytischen Behandlung lautet daher vereinfacht: Wenn sich problematische alte Zellen nicht mehr selbst aus dem Gewebe entfernen, könnte man versuchen, sie gezielt zu beseitigen. Das ist allerdings ein experimenteller Ansatz und keineswegs mit einer gewöhnlichen Hautpflege zu vergleichen.

Fünf Tage Behandlung – danach wurde die Haut verletzt

Für das Experiment verwendeten die Forschenden 24 Monate alte Mäuse. Das entspricht bei Mäusen einem fortgeschrittenen Alter. Die Tiere erhielten ABT-263 über einen Zeitraum von fünf Tagen direkt auf die Haut. Anschließend untersuchten die Wissenschaftler, ob sich bestimmte Kennzeichen der Zellseneszenz verändert hatten.  Dabei zeigte sich tatsächlich eine Abnahme verschiedener Seneszenzmarker.

Unter anderem gingen die Marker p16 und p21 zurück. Auch die Zahl bestimmter Zellen, die für Seneszenz typische Merkmale aufwiesen, nahm ab. Danach kam der entscheidende Teil des Experiments. Die Forschenden setzten den Mäusen kleine Hautwunden und beobachteten anschließend den Heilungsverlauf.

Der Unterschied zeigte sich bei der Wundheilung

Das Ergebnis fiel deutlich aus. Nach 24 Tagen waren 80 Prozent der mit ABT-263 vorbehandelten alten Mäuse vollständig geheilt. Bei den unbehandelten alten Mäusen waren zu diesem Zeitpunkt lediglich 56 Prozent der Wunden vollständig geschlossen.  Die Behandlung schien die Haut also gewissermaßen auf die spätere Verletzung vorzubereiten. Das ist ein interessanter Unterschied zu einem klassischen Wundheilungsmittel, das erst nach einer Verletzung angewendet wird.

Hier wurde zunächst versucht, die biologische Ausgangssituation des alternden Gewebes zu verändern. Erst danach erfolgte die Verletzung. Die Forscher vermuten deshalb, dass die Entfernung seneszenter Zellen die Haut in einen Zustand versetzt haben könnte, in dem sie schneller und effektiver auf die Verletzung reagieren konnte.

Überraschender Effekt: Entzündung wurde zunächst stärker

Besonders interessant war ein weiterer Befund. Man könnte zunächst erwarten, dass die Entfernung seneszenter Zellen automatisch zu weniger Entzündung führt. Schließlich werden diese Zellen mit chronischen Entzündungsprozessen in Verbindung gebracht. Doch genau das geschah unmittelbar nach der Behandlung nicht.

ABT-263 löste in der Haut zunächst eine vorübergehende Entzündungsreaktion aus. Außerdem beobachteten die Forschenden eine stärkere Ansammlung von Makrophagen, also Immunzellen, die unter anderem an der Beseitigung von Zellresten und an Reparaturprozessen beteiligt sind. Das klingt zunächst widersprüchlich. Eine Entzündungsreaktion gilt schließlich häufig als etwas, das man vermeiden möchte. Für die Wundheilung ist eine kontrollierte Entzündung jedoch keineswegs grundsätzlich schlecht.

Entzündung ist nicht immer der Feind

Eine akute Entzündungsreaktion gehört zu den ersten Phasen der normalen Wundheilung. Nach einer Verletzung muss der Körper zunächst aufräumen. Beschädigte Zellen und Gewebeteile müssen beseitigt werden, Immunzellen werden aktiviert und zahlreiche Signalwege werden angeschaltet. Problematisch wird Entzündung vor allem dann, wenn sie zu lange anhält oder fehlreguliert ist.

Die Forschenden vermuten, dass die kurzfristige Entzündungsreaktion nach ABT-263 möglicherweise Teil des gewünschten Reparaturprozesses war. Vereinfacht gesagt könnte die Behandlung zunächst einen kontrollierten biologischen Impuls ausgelöst haben, der die Haut anschließend besser auf die Reparatur einer Verletzung vorbereitete. Damit zeigt die Studie auch, wie komplex die Beziehung zwischen Alterung, Seneszenz und Entzündung ist.

Die Haut schaltete Reparaturprogramme an

Noch interessanter wurde es bei der Analyse der Genaktivität. Nach der Behandlung waren Gene stärker aktiv, die an verschiedenen Bereichen der Wundheilung beteiligt sind.

Dazu gehörten Signalwege für:

• Blutstillung
• Entzündungsreaktionen
• Zellvermehrung
• Bildung neuer Blutgefäße
• Kollagensynthese
• Aufbau und Organisation der extrazellulären Matrix

Diese Prozesse sind für die Reparatur verletzter Haut entscheidend. Kollagen beispielsweise bildet einen wichtigen Bestandteil des Bindegewebes und trägt zur Stabilität des Gewebes bei. Neue Blutgefäße wiederum sorgen dafür, dass das reparierende Gewebe mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt wird. Die Wirkung von ABT-263 könnte daher über das reine Entfernen seneszenter Zellen hinausgehen.

Seneszente Zellen sind nicht grundsätzlich „schlecht“

Hier ist allerdings eine wichtige wissenschaftliche Einschränkung notwendig. Seneszenz ist nicht grundsätzlich ein schädlicher Vorgang. Dass Zellen ihre Teilung einstellen, kann unter bestimmten Umständen sogar eine wichtige Schutzfunktion darstellen. Beispielsweise kann dadurch verhindert werden, dass stark beschädigte Zellen sich unkontrolliert weiter vermehren. Auch bei der normalen Wundheilung können vorübergehend seneszente Zellen auftreten und bestimmte Aufgaben übernehmen.

Das Problem kann entstehen, wenn seneszente Zellen langfristig im Gewebe verbleiben und sich dort ansammeln. Deshalb geht es bei der Senolytik nicht darum, sämtliche seneszenten Zellen im Körper zu beseitigen. Ziel ist vielmehr die gezielte Beeinflussung eines bestimmten, möglicherweise schädlichen Zellbestands. Gerade diese Unterscheidung ist für die Entwicklung von Senolytika von großer Bedeutung.

Warum junge Mäuse anders reagierten

Die Forschenden testeten die Behandlung auch an jungen Mäusen. Dabei zeigte ABT-263 nicht den gleichen Effekt auf die untersuchten Seneszenzmarker wie bei den alten Tieren. Eine mögliche Erklärung liegt nahe: Junge Gewebe enthalten deutlich weniger seneszente Zellen, auf die ein Senolytikum abzielen könnte. Das würde zu der Grundidee des Ansatzes passen.

Wenn das Problem vor allem in der Ansammlung seneszenter Zellen im Alter liegt, sollte eine entsprechende Behandlung auch besonders dort Wirkung zeigen, wo viele dieser Zellen vorhanden sind. Ob diese Erklärung tatsächlich vollständig zutrifft, müssen allerdings weitere Untersuchungen klären.

Könnte daraus einmal eine Behandlung für ältere Menschen werden?

Hier beginnt der vielleicht spannendste Teil der Forschung – gleichzeitig aber auch der Bereich, in dem man besonders vorsichtig sein muss. Die Studie liefert keinen Nachweis für eine wirksame Behandlung beim Menschen. Bisher wurde das Verfahren in diesem Experiment nur an Mäusen untersucht. Es ist deshalb nicht bekannt, ob eine topische Anwendung von ABT-263 beim Menschen sicher wäre, welche Dosierung erforderlich wäre oder ob sich der beobachtete Effekt überhaupt auf die menschliche Haut übertragen lässt.

Hinzu kommt, dass ABT-263 kein gewöhnlicher Wirkstoff zur Hautpflege ist. Der Wirkstoff wurde ursprünglich als experimenteller pharmakologischer Ansatz entwickelt und beeinflusst grundlegende Überlebensmechanismen von Zellen. Eine Anwendung beim Menschen müsste deshalb sorgfältig hinsichtlich Sicherheit, Dosierung und möglicher Nebenwirkungen untersucht werden.

Besonders interessant für schlecht heilende Wunden

Sollte sich der Ansatz irgendwann beim Menschen bestätigen, könnte er weniger mit klassischer Kosmetik als vielmehr mit medizinischer Wundversorgung zu tun haben. Ältere Menschen leiden häufiger unter Wunden, die nur langsam heilen. Dazu gehören beispielsweise bestimmte chronische Wunden oder Verletzungen nach chirurgischen Eingriffen. Gerade bei solchen Situationen könnte die Frage interessant sein, ob die altersbedingte Veränderung des Gewebes bereits vor einer Verletzung beeinflusst werden kann. Die aktuelle Studie liefert dafür einen ersten experimentellen Hinweis. Von einer fertigen Therapie ist die Forschung allerdings noch weit entfernt.

Ein möglicher neuer Blick auf Hautalterung

Die Studie ist auch deshalb interessant, weil sie das Thema Hautalterung aus einer anderen Perspektive betrachtet. Wenn wir über alternde Haut sprechen, denken wir meist an Falten, Pigmentflecken, Elastizitätsverlust oder Trockenheit. Doch biologisches Altern findet auf einer viel tieferen Ebene statt. Zellen verändern ihre Funktion. Reparaturmechanismen werden langsamer. Entzündungsprozesse können sich verändern. Das Gewebe reagiert anders auf Verletzungen.

Seneszente Zellen könnten dabei ein Teil dieses komplexen Alterungsprozesses sein. Die Idee der Senolytika besteht darin, nicht nur die sichtbaren Folgen der Hautalterung zu behandeln, sondern eine biologische Ursache auf Zellebene anzugehen. Das macht den Forschungsansatz für die Altersmedizin besonders interessant.

Was diese Studie für die Zukunft bedeutet

Noch lässt sich nicht sagen, ob ABT-263 tatsächlich einmal Bestandteil einer Behandlung für alternde menschliche Haut werden könnte. Dafür sind mehrere Fragen offen. Zunächst muss geklärt werden, ob die lokale Anwendung beim Menschen sicher ist. Anschließend müsste untersucht werden, welche Dosis notwendig wäre und wie lange eine solche Behandlung angewendet werden müsste.

Ebenso wichtig ist die Frage, ob sich die verbesserte Wundheilung aus dem Mausmodell beim Menschen reproduzieren lässt. Und schließlich muss geklärt werden, welche langfristigen Auswirkungen eine gezielte Entfernung seneszenter Zellen hat. Denn die Haut ist ein komplexes Organ. Eine Veränderung eines Zelltyps kann möglicherweise nicht nur positive Effekte haben.

Fazit: Ein spannender Ansatz – aber noch keine Anti-Aging-Therapie

Die Ergebnisse der Boston University zeigen einen interessanten Zusammenhang zwischen zellulärer Alterung und der Reparaturfähigkeit alter Haut. Bei 24 Monate alten Mäusen verringerte eine fünftägige topische Behandlung mit ABT-263 verschiedene Marker für Zellseneszenz. Anschließend heilten künstlich erzeugte Hautwunden schneller als bei unbehandelten alten Mäusen. Gleichzeitig wurden Reparaturprozesse im Gewebe aktiviert, darunter Signalwege für Kollagenbildung und die Bildung neuer Blutgefäße.

Damit liefert die Studie einen weiteren Hinweis darauf, dass seneszente Zellen eine Rolle bei der nachlassenden Regenerationsfähigkeit alternder Haut spielen könnten. Für Menschen ist daraus derzeit jedoch noch keine konkrete Behandlung abzuleiten. Die Forschung befindet sich noch im präklinischen Stadium. Interessant ist sie trotzdem: Vielleicht lässt sich die biologische Uhr bestimmter Gewebe nicht nur durch äußere Pflege beeinflussen, sondern eines Tages auch durch gezielte Eingriffe in die alternden Zellen selbst.