Ohne dieses Protein verwandelt sich geschädigtes Muskelgewebe in Fett und Narbengewebe

Ein Protein, das traditionell mit dem Schutz der Chromosomenenden in Verbindung gebracht wird, spielt laut Forschern der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania auch eine unerwartete Rolle dabei, Muskelstammzellen funktionsfähig zu halten und geschädigtes Gewebe wieder aufzubauen. Die Entdeckung könnte als Orientierung für die zukünftige Forschung zu Behandlungsmethoden für Muskeldystrophie dienen und gleichzeitig weiterreichende Erkenntnisse zur Krebsbiologie liefern.

TRF2 spielt eine unerwartete Rolle bei der Muskelregeneration

Die in Science Advances veröffentlichte Studie ergab, dass TRF2 weit mehr tut, als nur Chromosomen zu schützen. In Muskelstammzellen trägt es dazu bei, die genetischen Anweisungen zu bewahren, die die Zellen definieren und es ihnen ermöglichen, Muskeln nach einer Schädigung zu regenerieren. „Seit Jahren gilt TRF2 als ein Protein, dessen Hauptaufgabe darin besteht, die Enden der Chromosomen vor Schäden oder Verfälschungen zu schützen“, sagte die leitende Autorin Foteini Mourkioti, PhD, außerordentliche Professorin für Orthopädische Chirurgie an der Penn Medicine. „Doch anstatt lediglich die DNA zu schützen, scheint TRF2 eine Schlüsselrolle bei der Regeneration der Muskulatur während des gesamten Lebens zu spielen.“

Wissenschaftler wissen seit langem, dass TRF2 hauptsächlich an den Telomeren wirkt, den schützenden DNA-Kappen an den Enden der Chromosomen. Telomere tragen dazu bei, dass Chromosomen nicht zerfallen oder von den Zellen fälschlicherweise als gebrochene DNA-Stücke identifiziert werden. Muskelsstammzellen bleiben normalerweise inaktiv, bis Gewebe verletzt wird. Dann werden sie aktiv, vermehren sich, bauen den geschädigten Bereich wieder auf und produzieren Ersatzstammzellen, die in einen Ruhezustand zurückkehren.

Laborversuche zeigten, dass sich die TRF2-Konzentrationen in einem genau abgestimmten Muster verändern, während Muskelstammzellen diese verschiedenen Stadien durchlaufen. Die Menge des Proteins steigt und sinkt, während die Zellen zwischen Ruhephase, Gewebereparatur und Selbsterneuerung wechseln, was darauf hindeutet, dass TRF2 dabei hilft, den Regenerationsprozess zu organisieren.

Muskelstammzellen verloren ihre Identität

Um festzustellen, was ohne das Protein geschieht, entfernten die Forscher TRF2 aus den Muskelstammzellen von Labormäusen. Die Muskeln der Tiere sahen zunächst normal aus, doch ihr Vorrat an Muskelstammzellen nahm allmählich ab. Die Zellen starben nicht ab, was angesichts der Auswirkungen eines TRF2-Verlusts in anderen Geweben unerwartet war. Stattdessen verloren sie die molekularen Eigenschaften, die es ihnen ermöglichten, als Muskelstammzellen zu fungieren.

Dieser Identitätsverlust hatte nach einer Verletzung schwerwiegende Folgen. Anstatt gesunden Muskel wieder aufzubauen, sammelten sich in den geschädigten Bereichen Fett und Narbengewebe an. „Das verändert unsere Sichtweise auf die Rolle von TRF2 in diesen Zellen grundlegend“, sagte Mourkioti. „Der Identitätsverlust hat schwerwiegende Auswirkungen darauf, ob eine Genesung nach einer Verletzung überhaupt möglich ist.“

Die Duchenne-Muskeldystrophie schritt schneller voran

Das Team untersuchte TRF2 außerdem in einem Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie. Wurde das Protein aus den Muskelstammzellen entfernt, schritt die Erkrankung deutlich schneller voran. Der Muskelabbau nahm an Schwere zu, und die Mäuse hatten eine kürzere Lebenserwartung. Weitere Untersuchungen zeigten, wie TRF2 diese Effekte hervorruft. Das Protein wirkt nicht ausschließlich an den Chromosomenenden. Es bindet auch an regulatorische Regionen im gesamten Genom, die Gene steuern, welche für die Aufrechterhaltung der Identität der Muskelstammzellen erforderlich sind.

Viele dieser Genomregionen enthalten sekundäre DNA-Strukturen, sogenannte G-Quadruplexe, die ebenfalls als potenzielle Ansatzpunkte für Krebstherapien untersucht werden. „Wir haben festgestellt, dass TRF2 über diese sekundären DNA-Strukturen wirkt, um die Identität der Muskelstammzellen zu bewahren und ihre Fähigkeit zur Reparatur geschädigter Muskeln aufrechtzuerhalten“, so Mourkioti. Das war völlig unerwartet.

Ein möglicher Zusammenhang zwischen Regeneration und Krebs

Die Ergebnisse decken einen biologischen Mechanismus auf, der es Muskelstammzellen ermöglicht, ihre Regenerationsfähigkeit zu bewahren. Sie zeigen zudem, dass dieser Mechanismus den Verlauf der Duchenne-Muskeldystrophie bei Mäusen beeinflussen kann. Die Entdeckung könnte Wissenschaftlern helfen, ein seit langem bestehendes Rätsel zu ergründen. Skelettmuskeln verfügen über eine außergewöhnliche Regenerationsfähigkeit, dennoch sind Krebserkrankungen, die im Muskelgewebe entstehen, relativ selten.

Die Klärung der Frage, inwiefern sich die Nutzung von TRF2 durch Muskelstammzellen von der in anderen Geweben unterscheidet, könnte Forschern letztendlich helfen, die Gewebereparatur anzuregen, ohne dabei das Krebsrisiko zu erhöhen. Mourkioti und ihre Kollegen untersuchen nun, ob diese ungewöhnliche Nutzung von TRF2 zu neuen therapeutischen Ansätzen für Muskeldystrophie führen könnte. Sie hoffen zudem, dass dies Einblicke in die Krebsbiologie in Geweben liefern wird, die anfälliger für die Erkrankung sind.