Kalorienrestriktion: Forscher entdecken möglichen Schlüssel für gesundes Altern

Eine Reduzierung der Kalorienzufuhr hat die Lebensdauer von Tieren wie Mäusen, Rhesusaffen und Fruchtfliegen verlängert. In einigen Studien blieben die Tiere zudem länger gesund. Eine strenge Kalorienrestriktion kann jedoch erhebliche Nachteile mit sich bringen. Mäuse, die eine um 40% kalorienreduzierte Diät erhielten, wurden beispielsweise anfälliger für Infektionen, waren weniger fortpflanzungsfähig und wiesen Wachstumsstörungen auf. Das stellt Wissenschaftler vor eine schwierige Frage: Könnten Menschen einige der Vorteile der Kalorienrestriktion für die Langlebigkeit nutzen, ohne diese schädlichen Auswirkungen zu erleiden? Eine neue Studie, die in Nature Aging veröffentlicht wurde, weist auf eine mögliche Antwort hin, bei der ein Immunprotein namens Komplementkomponente 3 (C3) eine Rolle spielt.

Kalorienrestriktion senkt ein entzündungsassoziiertes Protein

Forscher der Yale University haben bereits zuvor gezeigt, dass Menschen, die sich zwei Jahre lang einer moderaten Kalorienrestriktion unterzogen und ihre Kalorienzufuhr um 14 % reduzierten, eine stärkere Immunabwehr entwickelten, ohne dass dabei Probleme im Zusammenhang mit Wachstum oder Fortpflanzung auftraten. „Dieses Konzept zeigt, dass das Altern tatsächlich formbar ist und gezielt beeinflusst werden kann“, sagte der leitende Autor Vishwa Deep Dixit, PhD, Waldemar-von-Zedtwitz-Professor für Pathologie, Professor für Immunbiologie und Vergleichende Medizin sowie Direktor des Yale Center for Research on Aging (Y-Age) an der Yale School of Medicine.

Für die neue Studie untersuchten Dixit und seine Kollegen an der YSM Plasmaproben von 42 Personen, die an einer von den National Institutes of Health finanzierten zweijährigen Studie namens Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE) teilgenommen hatten. „Es ist die einzige Studie dieser Art, die mit solcher Stringenz und Kontrolle durchgeführt wurde und eine Relevanz für die menschliche Physiologie nachweist“, sagt Dixit. Während der Studie reduzierten die Teilnehmer ihre Kalorienaufnahme um 11 bis 14 %, ohne sich dabei eingeschränkt zu fühlen. Die Forscher untersuchten mehr als 7.000 Proteine in den im Laufe der Zeit entnommenen Plasmaproben. Eines stach dabei besonders hervor: die Komplementkomponente 3 (C3), ein Immunprotein, dessen Spiegel nach der Kalorienrestriktion deutlich sank.

C3 erregte besondere Aufmerksamkeit, da frühere Forschungsergebnisse darauf hindeuten, dass die Aktivierung des Komplementsystems – eines Netzwerks von Proteinen, das den Körper bei der Abwehr von Krankheitserregern unterstützt – zu chronischen Entzündungen beitragen könnte. Diese anhaltenden Entzündungen gelten als ein wesentliches Merkmal des Alterns und vieler altersbedingter Erkrankungen. „Die kausalen Zusammenhänge von C3 mit dem Altern und chronischen Entzündungen sind jedoch bislang nicht geklärt. Daher waren wir sehr begeistert, dies in unserer Studie festzustellen“, so Dr. Hee-Hoon Kim, Postdoktorand im Dixit-Labor und einer der Erstautoren der Arbeit.

Fettgewebe erweist sich als wichtige Quelle für C3

Durch den Vergleich der Proteinkonzentrationen vor und nach zwei Jahren Kalorienrestriktion stellte das Team fest, dass weißes Fettgewebe, die Hauptform des Fettgewebes bei Säugetieren, offenbar das primäre Gewebe war, das von der Ernährungsumstellung betroffen war. Anschließend testeten die Forscher dieses Muster an Tieren. Wie sie bereits im menschlichen Plasma beobachtet hatten, stieg die C3-Expression bei Mäusen mit zunehmendem Alter an. Weitere biochemische Untersuchungen zeigten, dass das viszerale weiße Fettgewebe eine wesentliche Quelle für den altersbedingten Anstieg von C3 war. „Damit hatten wir nicht gerechnet, da diese Proteine hauptsächlich in der Leber synthetisiert werden“, sagt Dr. Manish Mishra, Postdoktorand im Dixit-Labor und einer der Erstautoren der Studie.

Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung konnten die Forscher die Quelle weiter eingrenzen. Sie fanden heraus, dass C3 von altersassoziierten Makrophagen produziert wurde, also wichtigen weißen Blutkörperchen, die sich im Fettgewebe befinden. „Dieser gesamte Prozess war anfangs unbekannt“, sagte Mishra. „Es war eine große Herausforderung, die für diese Komplementproteinproduktion verantwortlichen Makrophagen-Subtypen einzugrenzen.“ Makrophagen gehören zu den Ersthelfern des Immunsystems und sind vor allem dafür bekannt, Krankheitserreger zu verschlingen. Sie spielen aber auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Gewebefunktion, fügt Dixit hinzu.

Könnten die Vorteile unabhängig vom Gewichtsverlust sein?

Die nächste Frage war, ob eine Verringerung von C3 auch ohne Gewichtsverlust Vorteile bieten könnte. Die Forscher gingen zunächst davon aus, dass der Verlust von Fettgewebe an sich bereits die C3-Produktion senken und zu einem gesünderen Altern beitragen könnte. Die meisten Teilnehmer der Studie verloren nach zwei Jahren moderater Kalorienrestriktion etwa 18 Pfund.

Als die Forscher jedoch die Veränderungen des Body-Mass-Index mit den Veränderungen der Komplementproteinspiegel verglichen, fanden sie keinen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß des Gewichtsverlusts und dem Rückgang dieser Proteine. Dies deutet darauf hin, dass die Kalorienrestriktion eine positive Wirkung hat, die spezifisch auf das Fettgewebe beschränkt und wahrscheinlich unabhängig vom Gewichtsverlust ist. Damit ergab sich die Möglichkeit, dass einige der biologischen Vorteile der Kalorienrestriktion auch ohne Gewichtsverlust erzielt werden könnten.

Die Hemmung von C3 reduziert Entzündungen bei Mäusen

Um diese Hypothese zu überprüfen, setzten die Forscher bei Mäusen ein Medikament ein, das die C3-Aktivierung hemmte und damit eine der Auswirkungen der Kalorienrestriktion nachahmte. Bei den Tieren traten weniger altersbedingte Entzündungen auf. Laut Dixit verdeutlicht das Ergebnis, wie biologische Systeme, die in jüngeren Lebensjahren nützlich sind, später schädlich werden können. Dieses als „antagonistische Pleiotropie“ bezeichnete Konzept wurde 1952 vom Biologen Peter Medawar als Erklärung für bestimmte Aspekte des Alterns vorgeschlagen.

Das Wachstumshormon bietet ein Beispiel dafür. Es ist während der frühen Entwicklung unverzichtbar, kann aber im späteren Leben auch zur Entstehung von Krebs beitragen. C3 und ähnliche Proteine haben sich entwickelt, um den Körper vor Infektionen zu schützen. Da Menschen heute jedoch weitaus länger leben als ihre Vorfahren, könnten einige dieser Schutzmechanismen letztendlich dazu beitragen, Krankheiten zu begünstigen. Dixit sagt, dass eine Verringerung übermäßiger C3-Aktivität möglicherweise dazu beitragen könnte, die Gesundheitsspanne zu verlängern.

Forscher untersuchen bereits vorhandene Medikamente als Ansatzpunkt gegen das Altern

Das Team untersucht nun, ob von der FDA zugelassene Hemmstoffe eingesetzt werden könnten, um die C3-Produktion zu unterdrücken und möglicherweise bestimmte Aspekte des Alterns beim Menschen zu verlangsamen. Das Ziel ist es nicht, das Komplementsystem vollständig zu eliminieren, da es für die Bekämpfung von Infektionen nach wie vor unverzichtbar ist. „Die Idee ist nicht, Komplementsysteme zu entfernen, die wir zur Bekämpfung von Infektionen benötigen“, sagte Dixit. „Stattdessen ist es das Ziel, das Gleichgewicht wiederherzustellen.“