Wissenschaftler enthüllen, warum ein beliebter Anti-Aging-Wirkstoff auch Krebs begünstigen kann

Ein Molekül, das mit Langlebigkeit in Verbindung gebracht wird, könnte neben seinen Vorteilen, auch Gefahren bergen – einerseits fördert es gesunde Zellen, andererseits kann es Krebs beschleunigen.

Ein molekulares Rätsel im Krebsstoffwechsel

Polyamine sind natürlich produzierte Moleküle, die in allen lebenden Zellen vorkommen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei grundlegenden biologischen Funktionen, darunter Zellwachstum und Spezialisierung. In den letzten Jahren haben sich Wissenschaftler auf diese Verbindungen, insbesondere Spermidin, konzentriert, da sie das gesunde Altern unterstützen können. Oft als „Geroprotektoren” bezeichnet, stimulieren sie nachweislich die Autophagie, einen zellulären Recyclingprozess, der beschädigte Bestandteile beseitigt. Dieser Vorteil hängt weitgehend von einem Protein namens eukaryotischer Translationsinitiationsfaktor 5A (eIF5A1) ab. Gleichzeitig haben Forscher wiederholt hohe Polyaminwerte bei vielen Krebsarten beobachtet, wo sie mit aggressivem Tumorwachstum in Verbindung gebracht werden. Dieser Gegensatz hat ein wissenschaftliches Rätsel aufgeworfen. Wie können dieselben Moleküle, die offenbar die Langlebigkeit fördern, auch mit Krebs in Verbindung gebracht werden?

Obwohl der Zusammenhang zwischen Polyaminen und Krebs seit Jahren bekannt ist, sind die genauen Mechanismen hinter ihrer Rolle bei der Tumorprogression nach wie vor unklar. Es ist bekannt, dass Krebszellen ihren Stoffwechsel verändern und sich stark auf die aerobe Glykolyse stützen, um schnell Energie zu gewinnen. Wie genau Polyamine diesen Stoffwechselwandel beeinflussen, ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Erschwerend kommt hinzu, dass eIF5A1 in normalen, gesunden Zellen gut etablierte Funktionen hat. Ein eng verwandtes Protein, eIF5A2, teilt 84 % seiner Aminosäuresequenz, wurde jedoch mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht. Warum sich zwei nahezu identische Proteine so unterschiedlich verhalten, war bislang eine wichtige unbeantwortete Frage.

Groß angelegte Proteomanalyse enthüllt unterschiedliche Signalwege

Um dies zu untersuchen, führte ein Team unter der Leitung von Associate Professor Kyohei Higashi von der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der Tokyo University of Science in Japan eine eingehende Studie unter Verwendung fortschrittlicher molekularer und proteomischer Methoden durch. Die Ergebnisse wurden in Band 301, Ausgabe 8 des Journal of Biological Chemistry veröffentlicht. Die Ergebnisse verdeutlichen, wie Polyamine das Wachstum von Krebszellen über biologische Wege stimulieren, die sich von denen unterscheiden, die beim gesunden Altern eine Rolle spielen. Die Forscher untersuchten anhand menschlicher Krebszelllinien, wie Polyamine die Proteinproduktion und den Stoffwechsel beeinflussen. Zunächst reduzierten sie den Polyamingehalt mit einem Medikament und stellten ihn dann durch Zugabe von Spermidin wieder her. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, die Auswirkungen von Polyaminen auf Krebszellen direkt zu messen. Mit Hilfe hochauflösender Proteomik-Techniken analysierten sie Veränderungen bei mehr als 6.700 Proteinen.

Ihre Ergebnisse zeigten, dass Polyamine in erster Linie die Glykolyse fördern, den Prozess, bei dem Glukose schnell in Energie umgewandelt wird, anstatt die mitochondriale Atmung zu verbessern, die enger mit gesundem Altern verbunden ist. Das Team fand außerdem heraus, dass Polyamine die Konzentrationen von eIF5A2 und fünf ribosomalen Proteinen erhöhen, darunter RPS 27A, RPL36AL und RPL22L1, die alle mit der Schwere von Krebserkrankungen in Verbindung stehen.

eIF5A1 vs. eIF5A2 in normalen Zellen und Krebszellen

Ein direkter Vergleich von eIF5A1 und eIF5A2 lieferte wichtige Erkenntnisse. „Die biologische Aktivität von Polyaminen über eIF5A unterscheidet sich zwischen normalem und Krebsgewebe“, erklärt Dr. Higashi. „In normalem Gewebe aktiviert eIF5A1, das durch Polyamine aktiviert wird, die Mitochondrien über Autophagie, während in Krebsgewebe eIF5A2, dessen Synthese durch Polyamine gefördert wird, die Genexpression auf Translationsebene steuert, um die Proliferation von Krebszellen zu erleichtern.“ Mit anderen Worten: Polyamine lösen je nach dem Protein, auf das sie einwirken, sehr unterschiedliche Effekte aus. In gesunden Zellen unterstützen sie die Zellpflege und Energieproduktion. In Krebszellen tragen sie zu einem raschen Wachstum bei.

Weitere Experimente deckten auf, wie Polyamine den eIF5A2-Spiegel erhöhen. Unter typischen Bedingungen wird die Produktion des eIF5A2-Proteins durch ein kleines regulatorisches RNA-Molekül namens miR-6514-5p gehemmt. Die Forscher fanden heraus, dass Polyamine diese natürliche Bremse stören, wodurch eIF5A2 in größeren Mengen produziert werden kann. Sie zeigten auch, dass eIF5A2 im Vergleich zu eIF5A1 eine andere Gruppe von Proteinen steuert, was die Annahme bestätigt, dass diese beiden ähnlichen Proteine unterschiedliche Funktionen erfüllen.

Auswirkungen auf die Krebstherapie und die Sicherheit von Nahrungsergänzungsmitteln

Diese Erkenntnisse haben wichtige Auswirkungen sowohl auf die Krebsbehandlung als auch auf die Verwendung von Polyamin-Nahrungsergänzungsmitteln. Die Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig der biologische Kontext ist. In gesundem Gewebe können Polyamine durch eIF5A1 Anti-Aging-Effekte haben. In krebsartigem oder zu Malignität neigendem Gewebe können dieselben Moleküle durch eIF5A2 das Tumorwachstum stimulieren. Dieses duale Verhalten erklärt, warum Polyamine in der medizinischen Forschung so schwer zu interpretieren sind.

Die Studie identifiziert auch ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel. „Unsere Ergebnisse zeigen eine wichtige Rolle von eIF5A2, das durch Polyamine und miR-6514-5p reguliert wird, bei der Proliferation von Krebszellen, was darauf hindeutet, dass die Interaktion zwischen eIF5A2 und Ribosomen, die das Fortschreiten von Krebs reguliert, ein selektives Ziel für die Krebsbehandlung ist“, bemerkt Dr. Higashi. Eine gezielte Beeinflussung von eIF5A2 könnte theoretisch das Krebswachstum verlangsamen, ohne die positiven Effekte von eIF5A1 zu beeinträchtigen. Insgesamt stellt diese Forschung einen bedeutenden Fortschritt beim Verständnis der komplexen und manchmal widersprüchlichen Funktionen von Polyaminen dar. In Zukunft könnten Wissenschaftler Strategien entwickeln, die ihre positiven Auswirkungen auf ein gesundes Altern bewahren und gleichzeitig ihr Potenzial zur Förderung der Krebsentstehung verringern.