Ein hoher Blutzuckerspiegel könnte Krebszellen dabei helfen, sich vor dem Immunsystem zu verstecken

Krebszellen können sich manchmal dem Immunsystem entziehen, indem sie sich mit einer dichten Schicht aus zuckerbasierten Molekülen umgeben. Diese Hülle kann als eine Art Tarnung dienen, die es den Immunzellen erschwert, die Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Forscher des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute und kooperierender Einrichtungen in ganz Nordamerika haben nun Umweltbedingungen identifiziert, die Krebszellen beim Aufbau dieser Schutzschicht unterstützen können. Ihre Ergebnisse, die in Science Advances veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass Veränderungen innerhalb der Tumormikroumgebung – also der sie umgebenden Mischung aus Immunzellen, Bindegewebe, Blutgefäßen, Proteinen und Kohlenhydraten – Einfluss darauf haben können, wie effektiv sich Krebszellen tarnen. 

Wie das Tumormikromilieu Krebszellen verändert

Die Forscher identifizierten zudem einen möglichen Weg, diese zuckerreiche Hülle zu reduzieren, wodurch Krebszellen für das Immunsystem möglicherweise leichter zu erkennen und zu beseitigen wären. Der Leiter der Studie und korrespondierende Autor, Dr. Kevin Tharp, hatte zuvor untersucht, wie physikalischer Druck auf Zellen unerwartete Veränderungen der Mitochondrienfunktion hervorrufen kann. Ihm wurde klar, dass Tumore ein ideales Umfeld für die Untersuchung dieser Effekte bieten, da Krebszellen häufig erheblichen mechanischen Kräften ausgesetzt sind. „Primärtumoren sind in der Regel steifer als das sie umgebende Gewebe“, sagte Tharp, Assistenzprofessor im Programm für Krebsstoffwechsel und Mikroumgebung am Sanford Burnham Prebys NCI-Designated Cancer Center. „Dies veranlasste mich zu der Hypothese, dass die biophysikalischen Eigenschaften der Zellen die veränderten Stoffwechselprogramme beeinflussen, die man in Tumoren allgemein beobachtet.“

Eine häufig mit Tumoren verbundene Stoffwechselveränderung ist der verminderte oxidative Glukosestoffwechsel. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Verschiebung davon abhängen kann, welche Nährstoffe in der Umgebung der Zellen verfügbar sind, was bedeutet, dass sie nicht unbedingt ein inhärentes Merkmal der Tumorzellen selbst ist. Um dies weiter zu untersuchen, setzten Tharp und seine Kollegen die Zellen einer reichlichen Glukosezufuhr aus, während sie sie unter verschiedenen Bedingungen züchteten. Einige Zellen wurden in starre Umgebungen gebracht, die den physikalischen Bedingungen in der Umgebung von Primärtumoren nachempfunden waren. Andere wurden in weicheren Umgebungen gezüchtet, die normalem Gewebe stärker ähneln.

Die Forscher unterteilten die Zellen zudem nach der Art des Kulturmediums, in dem sie gezüchtet wurden. Das eine war ein Standard-Labormedium, während das andere so zusammengestellt wurde, dass es der Nährstoffzusammensetzung im menschlichen Körper besser entsprach. Beide Arten wurden unter normalen und erhöhten Glukosebedingungen getestet, wodurch die Forscher eine Hyperglykämie simulieren konnten.

Hoher Glukosespiegel kann die Zuckerschicht von Krebszellen verdicken

Diese unterschiedlichen Umgebungsbedingungen führten zu bemerkenswerten Veränderungen bei den von den Zellen gebildeten Proteinen, den Konzentrationen der Metaboliten in ihrem Inneren sowie der Dicke der aus Zucker bestehenden Schicht, die ihre Oberflächen bedeckt. Diese Schutzschicht ist als Glykokalix bekannt.

Wichtig ist, dass überschüssige Glukose die Dicke des Glykokalyx nur dann erhöhte, wenn die Zellen in dem physiologischen Medium gezüchtet wurden, das die Bedingungen im menschlichen Körper genauer widerspiegelte. „Wir haben beobachtet, dass eine Veränderung der Zusammensetzung des physiologischen Mediums und der für diese Tumorzellen verfügbaren Metaboliten deutliche Unterschiede im Stoffwechsel von Normal- und Tumorzellen offenbart“, sagte Tharp. Als Nächstes untersuchten die Forscher, wie genau sich diese Stoffwechselveränderungen auf den Glykokalyx auswirkten.

Der Glykokalyx besteht aus Kohlenhydraten, die an Proteine oder Lipide gebunden sind. Diese Strukturen werden als Glykokonjugate bezeichnet. Da Glukose einen Teil des für die Produktion von Glykokonjugaten benötigten Rohmaterials liefert, vermutete das Team, dass Veränderungen im Glukosestoffwechsel oder eine Hyperglykämie den Aufbau dieser Schutzschicht verändern könnten. „Wir stellten einen deutlichen Unterschied zwischen den Glykokonjugaten von Zellen fest, die in herkömmlichem Medium kultiviert wurden, und solchen, die in einem Medium kultiviert wurden, das die Nährstoffzusammensetzung des menschlichen Körpers besser widerspiegelt“, sagte Tharp. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass Hyperglykämie die Zusammensetzung der von den Zellen produzierten Glykokonjugate veränderte.

HSF1 erweist sich als Schlüsselakteur

Um zu verstehen, warum ein Glukoseüberschuss mit einem dickeren Glykokalyx einherging, untersuchten die Forscher, welche Proteine in größerer Menge auftraten, wenn die Zellen einer Hyperglykämie ausgesetzt waren. Ihre Experimente rückten den Hitzeschockfaktor 1 (HSF1) in den Fokus, ein Protein, das vor allem dafür bekannt ist, Zellen dabei zu helfen, hohe Temperaturen und andere Formen von Stress zu überstehen. Frühere Forschungen haben HSF1 zudem mit dem Fortschreiten und der Metastasierung von Brustkrebs in Verbindung gebracht.

Das Team zeigte, dass das Vorhandensein oder Fehlen von HSF1 die Zusammensetzung der von den Zellen produzierten Glykokonjugate veränderte. Anschließend untersuchten die Forscher den Zusammenhang zwischen Hyperglykämie, HSF1, der Tumormikroumgebung und der Fähigkeit des Immunsystems, Krebszellen anzugreifen. Sie stellten fest, dass Hyperglykämie die Fähigkeit der Krebszellen, der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen, nur dann verstärkte, wenn HSF1 vorhanden war und die Zellen unter Bedingungen gezüchtet wurden, die der Tumormikroumgebung ähnelten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Medikamente, die auf HSF1 abzielen, möglicherweise die Dicke des Glykokalix verringern und so einen Teil des Schutzes aufheben könnten, der es Krebszellen ermöglicht, der Immunüberwachung zu entgehen.

Den Schutzschild des Krebses aufheben

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Veränderungen der Mitochondrienfunktion zur Synthese von aus Zucker abgeleiteten Molekülen an der Zelloberfläche führen, die es dem Immunsystem erschweren, Krebszellen zu erkennen und abzutöten“, sagte Tharp. „Da wir dies nun wissen, eröffnet sich eine enorme Chance für die Wirkstoffforschung, die Oberflächenbeschichtung zu entfernen, die sie vor der Immunüberwachung schützt. Und wir glauben, dass dies eine wirklich wirksame Strategie sein wird, um metastasierende Erkrankungen zu bekämpfen und das Ansprechen auf Immuntherapien zu verbessern.“

Die Forschung könnte von besonderer Relevanz sein, da das metabolische Syndrom und Typ-2-Diabetes immer häufiger auftreten. Beide Erkrankungen können mit Hyperglykämie einhergehen, die, wie Tharp anmerkt, zu einem immer wichtigeren Risikofaktor für Menschen mit Krebs wird. Zahlreiche frühere Forschungsarbeiten haben einen Zusammenhang zwischen hohem Blutzucker und sowohl einem erhöhten Krebsrisiko als auch schlechteren Behandlungsergebnissen nach einer Krebsbehandlung hergestellt. Allerdings haben sich deutlich weniger Studien mit den biologischen Mechanismen befasst, die diesen Zusammenhang erklären könnten.

Die neuen Erkenntnisse bieten eine mögliche Erklärung, indem sie aufzeigen, wie erhöhter Blutzucker Tumoren direkt dabei helfen könnte, der Immunabwehr zu entkommen. „Wir haben einen plausiblen Mechanismus entdeckt, durch den Hyperglykämie direkt zur Immunumgehung beiträgt“, so Tharp. „Und möglicherweise einen Weg, um der durch das metabolische Syndrom und moderne Ernährungsgewohnheiten verursachten Hyperglykämie ihren tumorfördernden Vorteil zu nehmen.“