Potentielles Zielmolekül zur Behandlung einer schweren Herzerkrankung bei Diabetikern

Einige Patienten mit Diabetes entwickeln eine schwerwiegende Erkrankung, die als diabetische Kardiomyopathie bezeichnet wird. Diese entwickelt sich langsam und kann nicht direkt auf Bluthochdruck oder andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückgeführt werden. Diese oft unterdiagnostizierte Herzfunktionsstörung ist eine der häufigsten Todesursachen bei Diabetikern und betrifft sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker. Derzeit gibt es keine spezifische medikamentöse Behandlung oder klinisches Protokoll zur Behandlung dieser Erkrankung. Eine in der Fachzeitschrift Pharmacological Research veröffentlichte Studie beschreibt einen potenziellen Ansatzpunkt, der die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur gezielten Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie vorantreiben könnte.

Ein Protein, das an Herzerkrankungen beteiligt ist

Manuel Vázquez-Carrera und Xavier Palomer von der Fakultät für Pharmazie und Lebensmittelwissenschaften der UB, dem Institut für Biomedizin (IBUB) der UB und dem Forschungsinstitut Sant Joan de Déu (IRSJD) sind Leiter der Studie als Experten des Zentrums für biomedizinische Forschung (CIBER) für Diabetes und damit verbundene Stoffwechselerkrankungen (CIBERDEM). Veränderungen im Stoffwechsel, Entzündungen, Fibrose und der Tod von Herzzellen durch Apoptose sind einige der Ursachen für die Entwicklung einer diabetischen Kardiomyopathie. Die Studie zeigt, dass die Aktivierung des PPARβ/δ-Rezeptors dazu beitragen kann, Entzündungs- und Fibroseprozesse in Labortiermodellen und menschlichen Herzzellen unter hyperglykämischen Bedingungen zu verlangsamen.

Der PPARβ/δ-Faktor ist das am häufigsten vorkommende Mitglied der Familie der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) im Herzen. Manuel Vázquez-Carrera merkt jedoch an, dass „die darin enthaltenen Energiereserven kaum ausreichen, um die Herzfunktion länger als zehn Sekunden aufrechtzuerhalten, wobei die konstante Energieversorgung durch die Oxidation von Fettsäuren (70 %) und in geringerem Maße durch andere Substrate wie Glukose oder Laktat aus dem Blut gewährleistet wird.“

„Viele der PPARβ/δ-regulierten Gene sind am Fett- und Glukosestoffwechsel beteiligt. Dieses Protein steht im Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen mit entzündlichem Hintergrund: beispielsweise Insulinresistenz, die durch Fettleibigkeit oder Diabetes verursacht wird, Dyslipidämie oder metabolische Fettlebererkrankung (MASLD)“, erklärt der Experte Manuel Vázquez-Carrera. Die meisten dieser Erkrankungen gehen mit einer Abnahme der Transkriptionsaktivität von PPARβ/δ einher, und tatsächlich wurde vermutet, dass dessen Aktivierung bei ihrer Behandlung nützlich sein könnte. „Eine Verringerung der Aktivität dieses Proteins ist auch an der Entstehung verschiedener Herzerkrankungen beteiligt“, erklärt Vázquez-Carrera. Außerdem spielt es laut den Forschern eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Entzündungen und der Gewebeumgestaltung.

Entzündungen, Fibrose und diabetische Kardiomyopathie

Bei Diabetes oder Adipositas führt die Insulinresistenz im Myokard dazu, dass das Herz seine Energie fast ausschließlich aus der mitochondrialen Oxidation von Fettsäuren bezieht. Dies verursacht eine Lipidakkumulation im Myokard und führt zu Lipotoxizität, wodurch der Herzmuskel mehr Sauerstoff benötigt. Diabetische Hyperglykämie und Lipotoxizität lösen durch die Aktivierung proinflammatorischer und profibrotischer Transkriptionsfaktoren (NF-қB und AP-1) Herzentzündungen und Fibrose aus. Einmal aktiviert, treiben diese Faktoren den Prozess der Herzumbildung voran, der die Steifigkeit des Herzmuskels erhöht und die Entspannung des Herzens (Diastole) nach der Kontraktion (Systole) beeinträchtigt.

Die Aktivierung von NF-қB und AP-1 führt zusammen mit der Aktivität der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) zum Absterben der Herzmuskelzellen, was ebenfalls zur kontraktilen Dysfunktion bei der diabetischen Kardiomyopathie beiträgt. Professor Xavier Palomer weist darauf hin, dass „alle diese Prozesse zusammen zu einer extrazellulären Herzumbildung, einer kontraktilen Dysfunktion, einer linksventrikulären Hypertrophie und einer dilatativen Kardiomyopathie führen, die letztlich zu einer Herzinsuffizienz führen.“

Wie wirkt das PPARβ/δ-Protein bei diabetischer Kardiomyopathie?

Bislang war bekannt, dass die Aktivierung von PPARβ/δ im Herzen Stoffwechselstörungen bei Diabetes und Adipositas verhindern kann. Dies würde dazu beitragen, Herzinsuffizienz zu verhindern, also die Unfähigkeit des Herzens, Blut effizient zu allen Organen und Geweben des Körpers zu pumpen. Die Studie zeigt, dass die positive Wirkung des PPARβ/δ-Proteins bei diabetischer Kardiomyopathie durch seine Fähigkeit erklärt wird, den MAPK-Signalweg zu hemmen, wie die Ergebnisse aus kultivierten menschlichen Herzzellen zeigen.

Oxidativer Stress, Hyperglykämie und Lipotoxizität beschleunigen bekanntermaßen die Entzündung, Fibrose und Apoptose von Kardiomyozyten bei diabetischer Kardiomyopathie durch die Aktivierung von mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPKs), die auch die Gewebeumbildung nach einem Myokardinfarkt beeinflussen.

Erforschung und Entwicklung neuer Behandlungsmethoden

Im August 2024 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA die Verwendung eines neuen selektiven PPARβ/δ-Agonisten namens Seladelpar zur Behandlung der primären biliären Cholangitis, einer seltenen chronischen Erkrankung, die die Gallenwege befällt und zu schweren Leberschäden führen kann. Der Antrag auf Marktzulassung in der Europäischen Union wird derzeit geprüft. „Angesichts dieser globalen Gesundheitssituation könnte man meinen, dass Pharmaunternehmen zunehmend an der Erforschung und Entwicklung solcher Medikamente zur Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie interessiert sein könnten“, schlussfolgern die Forscher.