Darmhormone könnten der Schlüssel zur Bekämpfung der Fettlebererkrankung sein

Die Fettlebererkrankung, eine Erkrankung, die durch eine übermäßige Fettansammlung in der Leber gekennzeichnet ist, stellt weltweit ein zunehmendes Gesundheitsproblem dar. Von Proglucagon abgeleitete Peptide (PGDPs), darunter Glucagon, GLP-1 und GLP-2, regulieren bekanntermaßen den Fettstoffwechsel in der Leber. Der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch bislang noch nicht geklärt. Forscher der Fujita Health University haben die Rolle von PGDPs, darunter Glucagon, GLP-1 und GLP-2, bei der Fettansammlung in der Leber anhand von GCGKO-Mäusen untersucht, denen diese Peptide fehlen.

Fettlebererkrankung und Darm

Fettansammlung in der Leber wird durch fettreiche Ernährung und Adipositas begünstigt und entwickelt sich weltweit zu einem immer häufiger auftretenden Gesundheitsproblem. Dieser Zustand birgt erhebliche Risiken für verschiedene Stoffwechselstörungen. Während sich ein Großteil der bisherigen Forschung auf den Fettstoffwechsel innerhalb der Leber selbst konzentriert hat, unterstreichen neuere Erkenntnisse die entscheidende Rolle des Darms in diesem komplexen Prozess. Von Proglucagon abgeleitete Peptide (PGDPs), darunter Glucagon, GLP-1 und GLP-2, gelten als die Schlüsselhormone, die den Fettstoffwechsel in der Leber regulieren. Da sie aus demselben Vorläufer – dem Proglucagon – stammen, haben frühere Studien gezeigt, dass sowohl GLP-1 als auch GLP-2 indirekt an der Fettansammlung in der Leber beteiligt sind. Ihre spezifischen Beiträge zur Fettansammlung in der Leber sind jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Eine Studie unter der Leitung von Associate Professor Yusuke Seino von der Fujita Health University, die in Nutrients veröffentlicht wurde, untersuchte, wie sich PGDPs auf die Fettaufnahme und die Fettansammlung in der Leber auswirken. Zum Forscherteam gehörten die leitenden Forscher Koki Nishida, Atsushi Suzuki und Yoshiki Hirooka von der Fujita Health University sowie Yoshikata Hayashi von der Universität Nagoya. Anhand genetisch veränderter Mäuse, denen PGDPs fehlen (GCGKO-Mäuse), untersucht die Studie die Reaktion der Mäuse auf eine fettreiche Ernährung (HFD) über einen Zeitraum von sieben Tagen und liefert Erkenntnisse zu einer potenziellen neuen Strategie zur Vorbeugung von Fettleber.

Komplexe Wechselbeziehung zwischen Ernährung, hormonellen Reaktionen und Darmmikrobiota

„Als wir sowohl die GCGKO-Mäuse als auch die Kontrollmäuse eine Woche lang einer HFD aussetzten, zeigten die GCGKO-Mäuse einen signifikant geringeren Anstieg der freien Fettsäuren (FFA) und Triglyceridwerte in der Leber sowie ein verringertes Fettgewebewicht“, betonte Dr. Seino. Diese Effekte wurden auf eine verminderte Lipidresorption über den CD36-Signalweg im Darm zurückgeführt, trotz einer verminderten Fettverbrennungskapazität (β-Oxidation) in der Leber. Zudem stellte die Studie bei den mit HFD gefütterten GCGKO-Mäusen niedrigere Expressionsniveaus von Genen fest, die an der FFA-Oxidation beteiligt sind. Insbesondere waren die mRNA-Spiegel von Pparα (Peroxisom-Proliferator-Rezeptor alpha) und Cd36 (Cluster of Differentiation 36) im Zwölffingerdarm reduziert, was mit einer verminderten Fettaufnahme im Darm und einem erhöhten Cholesteringehalt im Stuhl korrelierte. Dies deutet darauf hin, dass das Fehlen von PGDPs eine ernährungsbedingte Fettleber verhindert, indem es die Fettresorption im Darm senkt.

Bemerkenswerterweise stellten die Forscher fest, dass trotz einer geringeren Fettverbrennungsaktivität in der Leber der Hauptfaktor, der die Fettansammlung verhinderte, die verminderte Fettaufnahme aus dem Darm war. Mit HFD gefütterte GCGKO-Mäuse wiesen während des oralen Fetttoleranztests (OFTT) zudem niedrigere Triglyceridspiegel im Plasma auf, was die verminderte Lipidresorption weiter bestätigte. Darüber hinaus unterstreicht die Studie die komplexe Wechselbeziehung zwischen Ernährung, hormonellen Reaktionen und der Darmmikrobiota. Die mit HFD gefütterten GCGKO-Mäuse zeigten deutliche Verschiebungen in der Darmflora, mit einem Anstieg von Parabacteroides und einem Rückgang von Lactobacillus, die beide mit einer Resistenz gegen Adipositas in Verbindung stehen. Diese Veränderungen weisen zudem auf die Möglichkeit hin, durch ernährungsbezogene und hormonelle Interventionen die Darmgesundheit und die Stoffwechselfunktion zu verbessern.

Entwicklung gezielter Therapien

Dr. Seino fügt hinzu: „Wenn wir genauer untersuchen können, wie PGDPs die Lipidaufnahme im Darm spezifisch regulieren, hoffen wir, den Zusammenhang zwischen Ernährung, Hormonen und Darmbakterien so weit aufzuklären, dass wir eine Ernährungsweise empfehlen können, die weniger zur Entstehung von Adipositas und Fettlebererkrankungen beiträgt.“ Zu den langfristigen Auswirkungen ihrer Forschung sagte Dr. Seino:

„In Zukunft könnten orale Dual-Antagonisten von GLP-2 und Glukagon als potenzielle Therapien für Adipositas und Fettleber in Frage kommen, insbesondere angesichts ihrer Rolle bei der Insulinsensitivität und im Fettstoffwechsel.“ Zusammenfassend ebnen diese Erkenntnisse den Weg für die Entwicklung gezielter Therapien zur Bekämpfung dieses wachsenden Gesundheitsproblems und könnten damit die Behandlungsergebnisse für Millionen von Menschen weltweit verbessern, die von einer Fettlebererkrankung betroffen sind.